G蛋白偶聯受體信號轉導多樣性的動態結構基礎
G蛋白偶聯受體(GPCR)家族是最大的一類膜蛋白家族受體,在視覺,嗅覺,味覺以及激素和神經遞質等信號轉導中發揮著重要的生理功能,同時也是關鍵的藥物靶標。近年來,隨著越來越多GPCR在失活和激活狀態下的晶體及電鏡結構的解析,人們對于這一大類受體的激活機制有了愈發深入的了解。然而,GPCR受體的失活和激活結構僅代表了信號轉導過程起始和終止時相對穩定的構象狀態,受體在激活過程中發生了復雜多樣的動態構象變化,這些變化很可能與不同配體引起的信號轉導多樣性相關。目前,GPCR在激活過程中的動態構象變化仍不清楚,國際上這方面的研究尚處于起步階段。液體核磁共振方法能夠在原子分辨率水平研究蛋白質相互作用和構象變化,提供晶體或電鏡結構缺失的信息,是GPCR動態結構與激活機制研究中不可缺少的重要研究手段。 M2毒蕈堿型乙酰膽堿受體(M2R)是一個典型的GPCR,在調節人體心率和許多中樞神經系統功能中發揮重要作用,是研究GPCR 信號轉導、調節以及藥物設計的模式受體。該項研究通過在M2R中引入13CH3-ε-甲硫氨酸同位素標記探針,檢測受體在結合一系列配體小分子時的核磁圖譜變化(圖一),分析M2R動態構象變化與這些配體對G蛋白激活和抑制蛋白 (arrestin)招募效應差異的相關性。同時,結合分子動力學模擬實驗進一步解釋不同配體結合導致受體激活時構象和功能變化差異的分子機制。該項研究首次將M2R的配體結構、受體構象變化以及配體功能多樣性聯系起來,揭示了M2R信號轉導多樣性可能的分子機制,并為針對這類重要受體的藥物研發提供了理論指導。
北京大學
2021-04-11