自噬關(guān)鍵蛋白ATG4B抑制劑的篩選及活性
通過計(jì)算機(jī)虛擬篩選和建立熒光共振能量轉(zhuǎn)移的體外高通量篩選體系,篩選得到新型的ATG4B小分子抑制劑S130。通過對自噬信號通路的研究,發(fā)現(xiàn)S130不影響自噬體功能及其與溶酶體的融合,而是抑制了LC3-PE的去脂化過程,最終阻斷細(xì)胞自噬。這為進(jìn)一步明確ATG4B在自噬信號通路中的調(diào)控作用提供了新的理論基礎(chǔ)。通過抗腫瘤作用的研究,發(fā)現(xiàn)S130可有效抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長,且營養(yǎng)缺乏能進(jìn)一步增強(qiáng)S130的抗腫瘤效果,而過表達(dá)ATG4B可部分對抗S130引起的腫瘤細(xì)胞死亡,提示ATG4B可能是腫瘤治療中的潛在靶點(diǎn)。同時(shí),藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該抑制劑在體內(nèi)主要分布于腫瘤組織,從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長。綜上,該研究表明ATG4B可能是腫瘤治療的潛在藥物靶標(biāo),而S130作為高效的ATG4B小分子抑制劑具有開發(fā)成為腫瘤治療藥物的潛能。
中山大學(xué)
2021-04-13