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1998 年全球中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的市場(chǎng)金額為 3.3×108 美元，還不到全球心血管疾病藥物市場(chǎng)份額的 1/2，但僅以美國(guó)為例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者卻是心血管疾病患者的大約兩倍（Drug Discov. Today, 2002, 7, 223）。引起這種不平衡狀態(tài)的一個(gè)重要原因在于 98%以上的具有潛在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物無(wú)法穿透血腦屏障。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外環(huán)境之間存在兩重屏障。包括位于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的血-腦屏障（blood-brain barrier

涉及一種血管活性腸肽的融合蛋白，所述融合蛋白包含 1 個(gè)人血 清白蛋白(Albumin Human，HSA)和 1 個(gè)血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP),該融合蛋白所具有的獨(dú)特的氨基酸序列可以 保證其在宿主體內(nèi)高水平穩(wěn)定表達(dá)，在保留 VIP 原有功能的同時(shí)，體 內(nèi)半衰期顯著延長(zhǎng)。本發(fā)明同時(shí)提供該融合蛋白的制備方法及其在制 備抗炎、抗損傷、腦血管疾病、提高睡眠質(zhì)量的藥物中的應(yīng)用。

本成果所述融合蛋白包含1個(gè)人血清白蛋白（Albumin Human，HSA)和1個(gè)血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）,該融合蛋白所具有的獨(dú)特的氨基酸序列可以保證其在宿主體內(nèi)高水平穩(wěn)定表達(dá)，在保留VIP原有功能的同時(shí)，體內(nèi)半衰期顯著延長(zhǎng)。

糖尿病已成為威脅人類健康的重要慢性流行疾病。本課題組研發(fā)的“降糖抗栓肽口服液”能顯著改善糖尿病模型小鼠的“三多一少”癥狀、血糖濃度、胰島素抵抗和口服糖耐量，恢復(fù)臟器損傷，減少細(xì)胞凋亡；改善血流變特性，防治血栓形成和發(fā)展；長(zhǎng)期高劑量口服無(wú)毒無(wú)害，是一種安全長(zhǎng)效的口服降糖抗栓雙功能制劑。本技術(shù)提供了完善的“降糖抗栓肽口服液”(有效成分為長(zhǎng)效促胰島素-水蛭素) 高效生產(chǎn)菌株、中試發(fā)酵和純化制備技術(shù)生產(chǎn)工藝。 項(xiàng)目特色： 首次采用無(wú)縫串聯(lián)融合技術(shù)克隆了長(zhǎng)效促胰島素-水蛭素基因，創(chuàng)制了其高效生產(chǎn)菌株、中試發(fā)酵工藝和純化制備技術(shù)。相關(guān)內(nèi)容已獲 2 項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利、發(fā)表多篇 SCI 論文，并通過(guò)天津市科技支持重點(diǎn)項(xiàng)目驗(yàn)收鑒定(成果編號(hào) 14ZCZDSY00013/170800)。 完成了降糖抗栓肽的藥理、藥代和毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，證明其能顯著改善糖尿病模型鼠的“三多一少”癥狀、血糖濃度、胰島素抵抗和口服糖耐量，恢復(fù)其臟器損傷，阻止細(xì)胞凋亡；改善血栓模型小鼠的血液特性，延緩尾部血栓的形成和發(fā)展；口服降糖抗栓肽以快速吸收和緩慢消除的形式發(fā)揮降糖和防栓功能；長(zhǎng)期高劑量口服降糖抗栓肽未發(fā)現(xiàn)明顯的急性、慢性、生殖和遺傳毒性，可以作為一種安全長(zhǎng)效的口服降糖防栓雙功能藥物。 “降糖抗栓肽口服液”具有顯著的“降糖抗栓”功效，其應(yīng)用將使數(shù)以億計(jì)的糖尿病患者擺脫“久病纏身”和長(zhǎng)期“打針注藥”的痛苦，并可為企業(yè)帶來(lái)巨大商機(jī)、經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。 市場(chǎng)應(yīng)用前景： 目前我國(guó)有糖尿病患者超1.2億，全世界糖尿病患者約4.5億人，預(yù)計(jì)到 2040 年將超過(guò) 6.5 億，糖尿病已成為威脅人類健康的重要慢性流行疾病，足見(jiàn)其需求迫切、應(yīng)用前景廣闊和市場(chǎng)潛力巨大。 “降糖抗栓肽口服液”具有顯著的“降糖抗栓”功效，其應(yīng)用將使數(shù)以億計(jì)的糖尿病患者擺脫“久病纏身”和長(zhǎng)期“打針注藥”的痛苦。目前我國(guó)糖尿病患者比例已接近總?cè)丝诘?10%，且仍在逐年上升，若“降糖抗栓肽口服液”能獲批上市，將給企業(yè)帶來(lái)數(shù)以億計(jì)的經(jīng)濟(jì)效益和巨大的社會(huì)效益。

團(tuán)隊(duì)對(duì)12例多灶肝癌患者的45個(gè)腫瘤樣本及對(duì)應(yīng)癌旁正常組織進(jìn)行了全基因組測(cè)序、全外顯子測(cè)序及RNA測(cè)序。研究發(fā)現(xiàn)同一患者的大癌灶和小癌灶的基因組特征存在極大的相似性，包括相同的HBV-DNA整合位點(diǎn)，相似的染色體結(jié)構(gòu)變異、突變特征及拷貝數(shù)變化情況，提示12例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶屬于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析45個(gè)癌灶的免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)同一患者中，與大癌灶相比，小癌灶具有更多的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫活性刺激因子以及預(yù)測(cè)PD-1抗體治療療效的干擾素相關(guān)特征在小癌灶中表達(dá)上調(diào)。免疫相關(guān)通路在小癌灶中富集，而增殖及血管生成相關(guān)通路在大癌灶中更富集。此外，大部分小癌灶呈現(xiàn)sia分型中的“免疫反應(yīng)亞型”。這些結(jié)果表明，同一肝癌患者的小癌灶比大癌灶具有更活躍的免疫狀態(tài)。     為進(jìn)一步探討不同大小的癌灶對(duì)PD-1抗體治療是否具有不同的治療響應(yīng)，該團(tuán)隊(duì)對(duì)8例接受PD-1抗體治療的多灶肝癌患者全部癌灶的免疫治療應(yīng)答情況進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中5例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶對(duì)PD-1抗體治療存在混合反應(yīng)，均體現(xiàn)為小癌灶具有更好的免疫治療療效——PD-1抗體治療后，小癌灶平均縮小46.3%，而同一病例的大癌灶平均增加14.9%。

通過(guò)對(duì)NMDA患者及健康南方漢族人群進(jìn)行HLA基因分型，研究發(fā)現(xiàn)HLA_DRB1*16:02等位基因和抗NMDAR腦炎相關(guān)。另外，除了增加疾病易感性外，HLA_DRB1*16:02等位基因和該疾病針對(duì)治療反應(yīng)相關(guān)，表現(xiàn)為攜帶該等位基因患者對(duì)治療反應(yīng)較差。最后，利用生物信息技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，NMDAR的NR1亞單位上的抗原表位能夠與HLA II類DRB1*16:02分子緊密結(jié)合，顯示它可能是導(dǎo)致疾病的T細(xì)胞抗原表位。

本發(fā)明涉及一種新的免疫毒素，其特征在于利用人源性毒素穿孔素（Perforin）的活性片斷作為毒素分子，通過(guò)基因工程技術(shù)將毒素分子與載體分子的基因重組在大腸桿菌中表達(dá)出的免疫毒素，其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)人體不具有免疫原性，有嚴(yán)格靶向性，可直接激發(fā)細(xì)胞損傷過(guò)程，殺滅靶細(xì)胞，不需要內(nèi)化及細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，可用于治療某些腫瘤和自身免疫性疾病。特別是適合于抑制器官移植時(shí)的免疫排斥

已有樣品/n微粒均相免疫檢測(cè)平臺(tái)是新一代免疫檢測(cè)技術(shù)，基于生物合成的納米載體和新的標(biāo)記技術(shù)，結(jié)合圖像識(shí)別和微通道分析技術(shù)，能實(shí)現(xiàn)對(duì)微量樣本（5-10μL 樣本/次），在 1-10 分鐘內(nèi)對(duì)抗原或抗體的檢測(cè)，靈敏度比傳統(tǒng)的免疫凝集檢測(cè)高 100-1000 倍。特別適合快速鑒定病原菌及對(duì)血清樣本中特定抗體的篩查等。目前已成功應(yīng)用于大腸桿菌 O157：H7 的鑒定及中東呼吸道綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）的抗體檢測(cè)。 市場(chǎng)前景:可廣泛應(yīng)用于各類病原快速檢測(cè)，前景廣闊。

涉及一種膠體金半定量免疫診斷試紙條的制作和裝配方法。該試 紙條利用免疫層析原理，可迅速目檢出納米膠體金標(biāo)記物和樣品結(jié)合 后的顏色，并通過(guò)測(cè)試區(qū)與平行參比區(qū)的顏色對(duì)比的強(qiáng)弱來(lái)判定檢測(cè) 的半定量結(jié)果，具有反應(yīng)迅速，可迅速判定樣品中待測(cè)物的有無(wú)及其 含量高低的特性。

揭示了酪氨酸磷酸化對(duì)于植物免疫受體激酶活性調(diào)控的重要作用，解析了作為分子開(kāi)關(guān)的關(guān)鍵酪氨酸位點(diǎn)的“預(yù)磷酸化-去磷酸化-再磷酸化”循環(huán)調(diào)控機(jī)理，促進(jìn)了人們對(duì)于植物先天免疫信號(hào)調(diào)控機(jī)制的理解。? 蛋白的磷酸化和去磷酸化是調(diào)控植物細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要機(jī)制之一，蛋白酪氨酸磷酸化在動(dòng)物細(xì)胞中的重要作用被廣泛證實(shí)。然而，植物免疫受體激酶通常被歸入絲蘇氨酸激酶。本研究提示酪氨酸磷酸化對(duì)于植物先天免疫的重要調(diào)控作用，揭示了植物受體激酶與磷酸酶協(xié)同作用，通過(guò)對(duì)分子開(kāi)關(guān)（關(guān)鍵酪氨酸位點(diǎn)）的循環(huán)磷酸化修飾，實(shí)現(xiàn)免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的精細(xì)調(diào)控。