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齲病是在以細(xì)菌為主的多種因素影響下，牙體硬組織發(fā)生的慢性進(jìn)行性破壞性感染性疾病。WHO 將列為僅次于心血管病、腫瘤之后的第三大非傳染性重點(diǎn)防治疾病。變形鏈球菌(Streptococcus mutans，SM)是齲病的主要致病菌，為革蘭氏陽性菌，厭氧或兼性厭氧，抑制其生長可有效治療齲 。變形鏈球菌以生物膜（SM biofilm）的形式存在并致齲。以生物膜形式存在的細(xì)菌與以浮游態(tài)存在的細(xì)菌相比，在代謝特點(diǎn)和生理現(xiàn)象方面存在著眾多明顯的不同點(diǎn)，如對(duì)抗菌劑的敏感性、基因表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)、耐酸性等。細(xì)菌生物膜對(duì)

本發(fā)明公開了一種基于注入種子光的光學(xué)微腔光頻梳產(chǎn)生裝置 及產(chǎn)生方法，包括泵浦激光、第一光放大器、第一分束器、光纖環(huán)、 光濾波器、合束器和光學(xué)微腔；第一放大器的輸入端連接泵浦激光， 分束器的輸入端連接至第一放大器的輸出端；光纖環(huán)的一端連接至分 束器的第二輸出端，光濾波器的輸入端連接至光纖環(huán)的另一端，合束 器的第一輸入端連接至分束器的第一輸出端，合束器的第二輸入端連 接至光濾波器的輸出端，光學(xué)微腔的輸入端連接至所述合束器

據(jù)2020年全球癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告統(tǒng)計(jì)，2020年中國癌癥新發(fā)病例前十的癌癥分別是：肺癌 82萬，結(jié)直腸癌 56 萬，胃癌 48萬，乳腺癌 42萬，肝癌 41萬，食管癌 32萬，甲狀腺癌22萬，胰腺癌 12萬，前列腺癌12萬，宮頸癌11萬，這十種癌癥占新發(fā)癌癥數(shù)的78%；2020 年中國癌癥死亡人數(shù)前十的癌癥分別是：肺癌 71萬，肝癌 39萬，胃癌 37萬，食管癌 30萬，結(jié)直腸癌 29萬，胰腺癌 12萬，乳腺癌 12萬，神經(jīng)系統(tǒng)癌癥 7萬，白血病 6萬，宮頸癌 6萬，這十種癌癥占癌癥死亡總數(shù)的83%。 2020年中國癌癥死亡例數(shù)前十的癌癥類型 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常見惡性腫瘤之一，2020年在我國其發(fā)病率位居第五位，死亡率高居第二位。由于其早期癥狀不易被發(fā)現(xiàn)且發(fā)展迅速等特點(diǎn)，使得大多數(shù)患者在被確診時(shí)就己經(jīng)喪失了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。因此，化療成為患者治療選擇的重要手段。鉑(II)類抗癌藥物如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑對(duì)肝癌療效確切，在臨床上常與其他抗癌藥物聯(lián)合治療肝癌，但其仍然存在靶向性差、嚴(yán)重的毒副作用和耐藥性等缺點(diǎn)。因此，探索具有肝靶向性強(qiáng)、療效高和毒性低的鉑類抗癌藥物已成為新一代鉑類抗肝癌藥物研究中擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。 研究表明，在肝細(xì)胞表面鑲嵌著豐富的甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）特異性結(jié)合位點(diǎn)，且該位點(diǎn)與GA具有高度飽和性和親和性。經(jīng)后期研究發(fā)現(xiàn)GA受體是蛋白激酶Ca，其在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)遠(yuǎn)高于其他細(xì)胞，且GA自身還具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明，GA對(duì)肝癌細(xì)胞增殖具有一定的抑制作用，可以通過多種作用機(jī)制殺傷肝癌細(xì)胞, 例如周期停滯、自噬和誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡等；另外，GA還可以通過增強(qiáng)肝臟抗氧化能力和抑制炎癥反應(yīng)，起到保肝護(hù)肝的作用。因此，本項(xiàng)目基于鉑(IV)配合物獨(dú)有的化學(xué)與生物性質(zhì)且可以充當(dāng)前藥和GA具有特異性結(jié)合GA受體的特點(diǎn)，我們設(shè)想將GA受體特異性結(jié)合的藥物分子GA與鉑(IV)配合物相結(jié)合構(gòu)建的雙藥給藥體系，一方面可以將鉑類抗癌藥物遞送到腫瘤部位，以增加藥物在靶細(xì)胞、靶組織或靶器官之中的濃度，進(jìn)而起到靶向性治療和降低毒性的目的，為開發(fā)靶向肝癌細(xì)胞的鉑類抗癌藥物提供一種新的思路和方法。 本項(xiàng)目實(shí)施的技術(shù)路線圖 本項(xiàng)目立足生物醫(yī)藥領(lǐng)域鉑類抗腫瘤藥物的篩選及工藝開發(fā)，應(yīng)用于肝癌患者的治療，其原料易得，工藝綠色，成本低，科技含量高、應(yīng)用前景大。相關(guān)研究已獲國家自然科學(xué)基金-青年科學(xué)基金（22007036）、中國博士后科學(xué)基金-面上項(xiàng)目（2020M673553XB）和淮安市2020“淮上英才”駐淮高校優(yōu)秀博士等項(xiàng)目資助。近年來，在鉑類抗癌藥物及小分子抗癌藥物領(lǐng)域，以第一作者、共同第一作者及通訊作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等國際知名藥物期刊發(fā)表SCI論文20余篇。這些研究成果為本產(chǎn)品的開發(fā)和宣傳推廣奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 本項(xiàng)目圍繞GA受體介導(dǎo)肝靶向，構(gòu)建系列靶向肝癌細(xì)胞的鉑(IV)類抗腫瘤配合物，使其可以形成具有主動(dòng)靶向和多靶點(diǎn)作用的多功能鉑(IV)配合物前藥分子，并希望從中篩選出具有抗癌活性高、靶向性強(qiáng)和毒性低的新型鉑(IV)抗腫瘤配合物。目前相關(guān)產(chǎn)品還處在實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段，根據(jù)擬設(shè)計(jì)的項(xiàng)目合成路線，已合成出了最終目標(biāo)化合物。體外抗癌活性結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對(duì)肝癌細(xì)胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且優(yōu)于陽性藥物順鉑，且對(duì)正常的肝細(xì)胞HL-7702和LO2毒性較低。另外，相關(guān)的抗腫瘤作用機(jī)制和工藝路線的優(yōu)化研究正在進(jìn)行中。基于目前的研究結(jié)果來看，本課題的開發(fā)及應(yīng)用具有重要的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用前景。 本項(xiàng)目依托單位為淮陰工學(xué)院及其下屬的江蘇省特色資源開發(fā)與藥用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。相關(guān)成果為本團(tuán)隊(duì)獨(dú)立研發(fā)，知識(shí)產(chǎn)權(quán)清晰。項(xiàng)目可以技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)入股、合作開發(fā)及技術(shù)服務(wù)等多種方式轉(zhuǎn)化。

基因治療現(xiàn)已成為攻克腫瘤最具希望，也是研究最為活躍的領(lǐng)域。基因?qū)胂到y(tǒng)是基因治療的核心技術(shù)。現(xiàn)階段面臨的最大難題在于尚未找到理想的基因載體，治療基因的導(dǎo)入仍然是腫瘤基因治療的瓶頸。非病毒載體近年來發(fā)展迅速，其中聚乙烯亞胺(polyethylenimine PEI)是近年來研究最為廣泛的陽離子多聚物非病毒基因載體。 本項(xiàng)目針對(duì)聚乙烯亞胺（PEI）轉(zhuǎn)基因載體使用中存在的轉(zhuǎn)染效率與細(xì)胞毒性相矛盾及靶向性差等問題，采用生物可降解技術(shù)、金屬離子配位技術(shù)等連接低分子量聚乙烯亞胺(LMW PEI)，得到多分枝狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子量PEI衍生物，進(jìn)而選擇腫瘤主動(dòng)靶向多肽RGD、tLype-1等，與細(xì)胞穿膜肽TAT(49-57)、核定位信號(hào)肽NLS連接，合成具有多功能的數(shù)種功能肽RGDC-TAT、RGDC-TAT-NLS、tLype-1-NLS等，利用交聯(lián)技術(shù)將多功能與PEI衍生物偶聯(lián)，從而構(gòu)建新型非病毒基因載體系統(tǒng)，旨在保證較高轉(zhuǎn)染效率情況下，降低PEI細(xì)胞毒性，增加其對(duì)腫瘤的靶向性，克服當(dāng)前非病毒基因載體的瓶頸問題，為基因治療探索一條有效途徑。 本項(xiàng)目受國家自然科學(xué)基金、上海市科委國際學(xué)術(shù)合作項(xiàng)目及上海市教委科研創(chuàng)新項(xiàng)目資助，發(fā)表學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇，申請發(fā)明專利10項(xiàng)，其中授權(quán)7項(xiàng)。

葉酸類化合物受體在一部分人體腫瘤細(xì)胞表面過分表達(dá)，而正常組織很少表達(dá)。它 們具有作為抗癌治療靶點(diǎn)的潛力，同時(shí)實(shí)驗(yàn)顯示它們也能夠?yàn)槟[瘤顯像提供靶點(diǎn)。葉酸 類化合物具有低費(fèi)用、高度生物和化學(xué)穩(wěn)定性、生理相容性、受體高度親合性等優(yōu)點(diǎn)， 作為腫瘤診斷合治療藥物的載體具有很大的開發(fā)前景。 本發(fā)明的目的在于提出一種葉酸類化合物介導(dǎo)的主動(dòng)靶向載體的制備方法。本發(fā)明 采用對(duì)甲磺酸酯法活化聚乙二醇，最終轉(zhuǎn)化端羥基為端氨基，形成雙端氨基乙二醇后， 與活化了的聚乳酸類共聚物反應(yīng)，再利用端氨基與葉酸類化合物連接，完成葉酸類化合 物與聚乳酸類共聚物的復(fù)合物的合成。其中：聚乙二醇的分子量為 3000-10000。 功能特點(diǎn)： 1、由于聚乳酸類共聚物具有良好的生物相容性與降解性，對(duì)人體無毒無害。 2、利用腫瘤特有的高通透性與高截留性，造成膠束在腫瘤部位積聚并釋藥，達(dá)到治療 腫瘤的目的 3、葉酸類化合物具有在腫瘤組織選擇性濃集的特性，具有靶向給藥載體的潛能。 4、制備簡單，可規(guī)模生產(chǎn)，可以制成其它含有抗腫瘤藥物的緩釋制劑。

一例基于銥(III)配合物的胃癌診療試劑（FerriIridium）。FerriIridium可被腫瘤細(xì)胞溶酶體的不穩(wěn)定鐵池（LIP）特異性激活，生成兼具抗腫瘤活性與磷光發(fā)光的次級(jí)產(chǎn)物。據(jù)了解，這是首例Fe(III)激活的溶酶體靶向銥(III)前藥用于胃癌診療。       腫瘤微環(huán)境與腫瘤生長、免疫逃逸、耐藥性獲得、腫瘤炎癥等息息相關(guān)，針對(duì)腫瘤微環(huán)境的識(shí)別探針或抗腫瘤前藥的研究，特別是二者合一的診療一體化試劑，在腫瘤診斷、精準(zhǔn)治療等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。       鐵通常被認(rèn)為是非致癌元素。近期的研究表明，腫瘤的形成和生長與細(xì)胞中鐵的過量存在具有正相關(guān)性。由于鐵與細(xì)胞內(nèi)的氧化循環(huán)、自由基生成有著密切的聯(lián)系，鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)在癌癥等多種疾病中被發(fā)現(xiàn)。但是針對(duì)腫瘤細(xì)胞不穩(wěn)定鐵池(LIP)的抗腫瘤診療一體化試劑目前尚鮮見報(bào)道。 FerriIridium對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞具有高選擇性。低毒的FerriIridium通過胞吞途徑被胃癌細(xì)胞攝取后，兒茶酚基團(tuán)與溶酶體中的三價(jià)鐵離子螯合并被其氧化產(chǎn)生中間體。在溶酶體的酸性條件下，中間產(chǎn)物進(jìn)一步水解生成對(duì)苯醌類化合物和具有線粒體靶向性的配合物Ir-NH2。對(duì)苯醌類化合物和Ir-NH2通過干擾細(xì)胞呼吸鏈、產(chǎn)生活性氧物質(zhì)實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效果。連續(xù)兩周的給藥后，F(xiàn)erriIridium在裸鼠腫瘤模型中表現(xiàn)出了非常良好的抗腫瘤活性。此外，利用Ir-NH2的強(qiáng)磷光發(fā)射，在細(xì)胞層次和裸鼠腫瘤模型中均實(shí)現(xiàn)了對(duì)于胃癌細(xì)胞的識(shí)別。

1.痛點(diǎn)問題 自身免疫系統(tǒng)疾病是困擾人類的一大類疾病，醫(yī)學(xué)界對(duì)其中很多種疾病的具體發(fā)病原因還所知甚少。目前的治療手段和方法也極其有限，幾乎沒有任何真正的靶向藥物和能夠根治的療法，其治療難度和患者痛苦程度都不亞于癌癥。 IRAK4是固有免疫系統(tǒng)上IL-1家族和TLR家族這兩大信號(hào)通路交匯的最重要的節(jié)點(diǎn)。IRAK4和MyD88通過形成復(fù)合物來開啟下游各種與免疫反應(yīng)或細(xì)胞生長相關(guān)的基因表達(dá)。IRAK4與其他激酶不同，它既是下游信號(hào)分子的激酶，又同時(shí)起到形成復(fù)合物所必需的支架蛋白的作用。雖然，現(xiàn)有技術(shù)已有眾多IRAK4小分子激酶抑制劑，但它們僅可以抑制激酶本身的活性，顯示出中等的效力，無法破壞復(fù)合物的形成來徹底阻斷炎癥反應(yīng)信號(hào)的產(chǎn)生。而PROTAC技術(shù)可通過降解靶蛋白同時(shí)阻斷IRAK4激酶活性和破壞靶蛋白支架功能，相對(duì)于常規(guī)的激酶抑制劑產(chǎn)生更好的抑制炎癥反應(yīng)效果。 2.解決方案 本項(xiàng)成果涉及一類可以降解IRAK4蛋白的小分子降解劑，可以同時(shí)消除IRAK4蛋白的激酶功能和支架蛋白功能。相較于小分子抑制劑，該類小分子降解劑有更強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)的效果。有望用于開發(fā)新型、高效、新機(jī)制的抗炎小分子藥物，同時(shí)拓展該類分子在癌癥治療中的作用。 PROTAC是一種具有雙功能的雜合小分子，通過合適的連接鏈將靶蛋白配體與E3泛素連接酶配體連接，促使目的蛋白（POI）與E3連接酶形成三元復(fù)合物，從而使靶蛋白接近泛素化系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)靶蛋白的泛素化，隨后被蛋白酶體的26S亞基識(shí)別，最終導(dǎo)致靶蛋白降解。 合作需求 項(xiàng)目合作開發(fā)、落地空間、研發(fā)團(tuán)隊(duì)或第三方資金投入。

在我國，膀胱癌在泌尿系統(tǒng)腫瘤中占第一位，在經(jīng)濟(jì)、社會(huì)發(fā)展 中造成了嚴(yán)重的損失，危害十分嚴(yán)重。傳統(tǒng)的放、化療存在抗腫瘤能 力低、殺傷指數(shù)過小、副作用大等缺點(diǎn)。治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿意。 因此，探索新的治療理念、策略和途徑，提高膀胱腫瘤的治療效果， 顯得十分迫切。 腺病毒是理想的腫瘤基因治療和生物治療載體。腺病毒載體由于 具有易于制備高滴度病毒、可感染分裂期和非分裂期細(xì)胞以及不整合 到宿主基因組等優(yōu)點(diǎn)而成為

本發(fā)明一種方鈷礦系熱電材料的合成方法采用鈷、銻、鐵、鎳、錫的氯化鹽或硝酸 鹽作原料，在內(nèi)襯聚四氟乙烯的高壓釜中于 140-190o C 進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)過濾洗滌后進(jìn)行熱 處理最終制得所需產(chǎn)物，因此本發(fā)明方法具有原料便宜易得、設(shè)備簡單、合成溫度低、 工藝簡單易于實(shí)現(xiàn)控制、產(chǎn)物粒度細(xì)、純度高等優(yōu)點(diǎn)。為制備高效熱電轉(zhuǎn)換器件提供優(yōu) 質(zhì)材料。

本發(fā)明公開了一種具有優(yōu)良磁性能的FeTbBSi系非晶合金及其制備方法。 該系非晶合金的化學(xué)分子式為Fe100-x-y-zTbxBySiz，其中x、y和z分別為Tb元素、 B元素和Si元素的原子百分?jǐn)?shù)，100-x-y-z為Fe元素的原子百分?jǐn)?shù)，1≤x≤25， 20≤y≤25，0≤z≤10。該合金的制備方法如下：將工業(yè)純金屬原料以及FeB合 金按合金配方配料，采用磁懸浮感應(yīng)熔煉成母合金，然后用單輥甩帶法制得非 晶薄帶。本發(fā)明鐵基非晶合金具有高的磁致伸縮系數(shù)，軟磁性能優(yōu)良，同時(shí)成 分簡單，并擁有良好非晶形成能力。本發(fā)明的FeTbBSi系非晶合金可以廣泛應(yīng) 用于結(jié)構(gòu)材料和軟磁材料等方面。