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不論腫瘤的來(lái)源、位置和種類(lèi)，對(duì)其進(jìn)行特異選擇性成像與給藥而不影響正常組織是癌癥診療面臨的重大挑戰(zhàn)。北京師范大學(xué)范樓珍教授課題組研發(fā)了一種結(jié)構(gòu)類(lèi)似大的氨基酸的碳量子點(diǎn)（LAAM CQDs)有望解決這一問(wèn)題。 這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs的邊緣具有多個(gè)游離的α-氨基酸基團(tuán)，通過(guò)大中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（LAT1）介導(dǎo)內(nèi)吞高選擇性地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。由于LAT1 在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)而只在少數(shù)組織 (血腦屏障、胎盤(pán)、脾臟、睪丸和結(jié)腸等)表達(dá)，因此，LAAM TC-CQDs對(duì)癌細(xì)胞具有廣譜的精準(zhǔn)靶向性。LAAM TC-CQDs在700 nm處發(fā)射熒光，成功用于多種腫瘤細(xì)胞的成像以及荷瘤鼠體內(nèi)熒光和光聲雙模態(tài)成像。通過(guò)共聚焦熒光顯微鏡圖像可以觀察到LAAM TC-CQDs被HeLa 和A549等多種癌細(xì)胞攝取，但是在同樣的條件下卻幾乎不被正常體細(xì)胞攝取，細(xì)胞流式實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣印證了這一發(fā)現(xiàn)。活體成像可以發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs可以高效在腫瘤富集而幾乎不在正常器官富集。LAAM TC-CQDs作為化療藥物拓?fù)涮婵担═PTC）的載體，仍然能夠精準(zhǔn)靶向腫瘤，成功將藥物選擇性地遞送至腫瘤組織。作為T(mén)PTC的載體，LAAM TC-CQDs的化療效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了游離的TPTC以及已經(jīng)商業(yè)化脂質(zhì)體載體。更有意義的是，由于血腦屏障是為數(shù)不多的過(guò)表達(dá)LAT1的正常組織之一， LAAM TC-CQDs可以成功穿過(guò)血腦屏障，實(shí)現(xiàn)了腦腫瘤成像并成功將抗癌藥物靶向遞送至腦腫瘤。

1. 藥物制劑 2. 體外抗炎作用 與陰性對(duì)照組相比，脂質(zhì)體滴眼劑對(duì)巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明顯(p<0.01)。與陽(yáng)性對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組(地塞米松溶液，250μg/mL)與脂質(zhì)體(18250μg/mL)的體外抗炎作用無(wú)顯著差異(p﹥0.05)。說(shuō)明脂質(zhì)體滴眼液具有良好的體外抗炎作用。結(jié)果如表和圖所示。 Table. Effect  on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6) Group NO concentrations（μmol/L） TNF-α concentrations（μmol/L） Blank control 4.62±0.26 78.6±3.69 LPS 19.45±0.74 7737.3±251.75 Liposomes（μg/ml） 3 9.31±0.55 5527.6±225.83 10 7.96±0.29* 3529.2±189.17* 18 5.73±0.22** 2549.3±134.17** 24 5.46±0.34** 1563.4±83.33** 30 4.20±0.23** 556.9±28.67** Negative control 10.12±0.62 5387.79±226.45 Positive control 5.81±0.24** 2413.9±148.5** Note: * means the difference is significant compared with the LPS group (P < 0.05), ** means the difference is very significant (P < 0.01). Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells. 3. 體內(nèi)抗炎效果 體內(nèi)抗炎效果結(jié)果見(jiàn)下圖。

本成果涉及一類(lèi)以齊墩果酸、熊去氧膽酸等活性天然產(chǎn)物及其衍生物為配體的鉑(II)配合物以及制備方法，該類(lèi)配合物在細(xì)胞及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的肝靶向作用，其能顯著抑制多類(lèi)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而對(duì)正常細(xì)胞僅顯示較低毒性，動(dòng)物試驗(yàn)中，經(jīng)服用藥物2周后，腫瘤被顯著抑制，抑瘤率達(dá)70[[[%]]]左右，而動(dòng)物體重?zé)o明顯變化

磷酸鞘氨醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Spns2）是磷酸鞘氨醇轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中的關(guān)鍵 蛋白，多項(xiàng)研究表明，Spns2 在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，是 抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物開(kāi)發(fā)的新型靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外尚未有以該靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物上市。具有較大的市場(chǎng)機(jī)遇。 本項(xiàng)目組前期研究中篩選出了一系列 Spns2 抑制劑，發(fā)現(xiàn)候選藥 物 S1P-A1 對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移具有很好的抑制作用。體外研究結(jié)果顯示其對(duì) 乳腺癌，結(jié)腸癌等腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移具有很好的抑制作用，對(duì)部分細(xì)胞 的 IC50 小于 1μM，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其對(duì)黑色素瘤、乳腺癌、肝癌 的肺轉(zhuǎn)移抑制率可達(dá) 90%以上，顯著延長(zhǎng)模型小鼠的生存期，有望開(kāi) 發(fā)為抗腫瘤轉(zhuǎn)移的 1 類(lèi)化藥新藥。 目前該藥的成藥性評(píng)價(jià)工作已經(jīng)基本完成，該藥成藥性良好。藥 學(xué)研究工作包括藥物的結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、加速穩(wěn)定性及長(zhǎng)期穩(wěn)定 性研究工作已經(jīng)完成；藥代動(dòng)力學(xué)研究已經(jīng)完成，初步獲得了藥物的 藥-時(shí)曲線(xiàn)，達(dá)峰時(shí)間及達(dá)峰濃度；藥物制劑研究工作基本完成，藥物 可以制備成口服片劑、膠囊劑、散劑、注射劑等；藥物的安全性評(píng)價(jià) 預(yù)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成，該藥對(duì)成年大鼠無(wú)明顯毒性。該項(xiàng)目后期將進(jìn)一步 對(duì)候選藥物 S1P-A1 進(jìn)行臨床前研究，按照 CFDA 的要求，完成正式 的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及藥學(xué)研究，藥代研究和安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，最終申報(bào)臨 床試驗(yàn)批件。 預(yù)期產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益： 臨床腫瘤病人的死亡 90%是由于腫瘤轉(zhuǎn)移引起的，腫瘤的術(shù)后轉(zhuǎn) 移亦是臨床常見(jiàn)現(xiàn)象。目前抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物療效并不理想，而且毒副 作用較大。抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物的市場(chǎng)潛力巨大，該藥若能開(kāi)發(fā)成功將可 以填補(bǔ)抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物缺乏的市場(chǎng)空白。 合作方式及條件： 希望進(jìn)行專(zhuān)利轉(zhuǎn)讓?zhuān)蛘吲c投資者共同開(kāi)發(fā)，申報(bào)臨床試驗(yàn)批件， 并進(jìn)行臨床研究。

1. 痛點(diǎn)問(wèn)題 Wnt/β-catenin信號(hào)通路的持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生發(fā)展，例如結(jié)腸癌、胃癌、肝癌等。通過(guò)特異性降解β-catenin來(lái)抑制腫瘤中的Wnt信號(hào)被認(rèn)為是一種最直接有效的抗癌策略。過(guò)去以β-catenin為靶點(diǎn)的Wnt信號(hào)抑制劑幾乎都是小分子，但小分子抑制劑很難對(duì)β-catenin進(jìn)行徹底的抑制，到目前為止沒(méi)有β-catenin的小分子抑制劑被批準(zhǔn)臨床使用。因此，開(kāi)發(fā)特異性降解β-catenin的新型藥物具有極大的臨床應(yīng)用價(jià)值。 2. 解決方案 本項(xiàng)目采用蛋白降解靶向嵌合PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技術(shù)，將VHL泛素連接酶的配體肽段用化學(xué)合成的方法和訂書(shū)肽xStAx連接起來(lái)，得到靶向嵌合體多肽xStAx-VHL。該嵌合體多肽能夠持續(xù)穩(wěn)定地降解腸癌細(xì)胞內(nèi)的β-catenin蛋白，從而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)。在小鼠的小腸類(lèi)器官系統(tǒng)中，xStAx-VHL能夠有效地抑制類(lèi)器官的存活，xStAx-VHL也能明顯的抑制結(jié)腸癌細(xì)胞在裸鼠皮下的成瘤作用，而且可以顯著減少小鼠結(jié)腸癌模型中的腫瘤數(shù)量。此外，xStAx-VHL可以通過(guò)特異性降解β-catenin來(lái)影響結(jié)腸癌患者來(lái)源的腫瘤類(lèi)器官的生存。本項(xiàng)目首次報(bào)道了一種利用PROTAC技術(shù)合成的靶向降解β-catenin的嵌合體多肽,不僅可以在細(xì)胞內(nèi)特異性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，而且還能在多個(gè)腫瘤模型中抑制細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生發(fā)展。

抗癌藥物的靶向選擇性、低耐藥性是目前抗癌藥物深度研發(fā)的難點(diǎn)和瓶頸。本成果發(fā)明了一種靶向腫瘤標(biāo)志蛋白的小分子多肽，其不僅呈現(xiàn)對(duì)已篩選的肝癌、乳腺癌、前列腺癌等細(xì)胞強(qiáng)的抑制和殺傷作用，尤其是對(duì)肝癌呈現(xiàn)強(qiáng)的細(xì)胞選擇性，具有開(kāi)發(fā)為國(guó)家注冊(cè)一類(lèi)原創(chuàng)新藥的前景。相關(guān)工作與成果已申報(bào)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利，屬于自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和原創(chuàng)研發(fā)。

齲病是在以細(xì)菌為主的多種因素影響下，牙體硬組織發(fā)生的慢性進(jìn)行性破壞性感染性疾病。WHO 將列為僅次于心血管病、腫瘤之后的第三大非傳染性重點(diǎn)防治疾病。變形鏈球菌(Streptococcus mutans，SM)是齲病的主要致病菌，為革蘭氏陽(yáng)性菌，厭氧或兼性厭氧，抑制其生長(zhǎng)可有效治療齲 。變形鏈球菌以生物膜（SM biofilm）的形式存在并致齲。以生物膜形式存在的細(xì)菌與以浮游態(tài)存在的細(xì)菌相比，在代謝特點(diǎn)和生理現(xiàn)象方面存在著眾多明顯的不同點(diǎn)，如對(duì)抗菌劑的敏感性、基因表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)、耐酸性等。細(xì)菌生物膜對(duì)

據(jù)2020年全球癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)癌癥新發(fā)病例前十的癌癥分別是：肺癌 82萬(wàn)，結(jié)直腸癌 56 萬(wàn)，胃癌 48萬(wàn)，乳腺癌 42萬(wàn)，肝癌 41萬(wàn)，食管癌 32萬(wàn)，甲狀腺癌22萬(wàn)，胰腺癌 12萬(wàn)，前列腺癌12萬(wàn)，宮頸癌11萬(wàn)，這十種癌癥占新發(fā)癌癥數(shù)的78%；2020 年中國(guó)癌癥死亡人數(shù)前十的癌癥分別是：肺癌 71萬(wàn)，肝癌 39萬(wàn)，胃癌 37萬(wàn)，食管癌 30萬(wàn)，結(jié)直腸癌 29萬(wàn)，胰腺癌 12萬(wàn)，乳腺癌 12萬(wàn)，神經(jīng)系統(tǒng)癌癥 7萬(wàn)，白血病 6萬(wàn)，宮頸癌 6萬(wàn)，這十種癌癥占癌癥死亡總數(shù)的83%。 2020年中國(guó)癌癥死亡例數(shù)前十的癌癥類(lèi)型 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常見(jiàn)惡性腫瘤之一，2020年在我國(guó)其發(fā)病率位居第五位，死亡率高居第二位。由于其早期癥狀不易被發(fā)現(xiàn)且發(fā)展迅速等特點(diǎn)，使得大多數(shù)患者在被確診時(shí)就己經(jīng)喪失了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。因此，化療成為患者治療選擇的重要手段。鉑(II)類(lèi)抗癌藥物如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑對(duì)肝癌療效確切，在臨床上常與其他抗癌藥物聯(lián)合治療肝癌，但其仍然存在靶向性差、嚴(yán)重的毒副作用和耐藥性等缺點(diǎn)。因此，探索具有肝靶向性強(qiáng)、療效高和毒性低的鉑類(lèi)抗癌藥物已成為新一代鉑類(lèi)抗肝癌藥物研究中擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。 研究表明，在肝細(xì)胞表面鑲嵌著豐富的甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）特異性結(jié)合位點(diǎn)，且該位點(diǎn)與GA具有高度飽和性和親和性。經(jīng)后期研究發(fā)現(xiàn)GA受體是蛋白激酶Ca，其在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)遠(yuǎn)高于其他細(xì)胞，且GA自身還具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明，GA對(duì)肝癌細(xì)胞增殖具有一定的抑制作用，可以通過(guò)多種作用機(jī)制殺傷肝癌細(xì)胞, 例如周期停滯、自噬和誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡等；另外，GA還可以通過(guò)增強(qiáng)肝臟抗氧化能力和抑制炎癥反應(yīng)，起到保肝護(hù)肝的作用。因此，本項(xiàng)目基于鉑(IV)配合物獨(dú)有的化學(xué)與生物性質(zhì)且可以充當(dāng)前藥和GA具有特異性結(jié)合GA受體的特點(diǎn)，我們?cè)O(shè)想將GA受體特異性結(jié)合的藥物分子GA與鉑(IV)配合物相結(jié)合構(gòu)建的雙藥給藥體系，一方面可以將鉑類(lèi)抗癌藥物遞送到腫瘤部位，以增加藥物在靶細(xì)胞、靶組織或靶器官之中的濃度，進(jìn)而起到靶向性治療和降低毒性的目的，為開(kāi)發(fā)靶向肝癌細(xì)胞的鉑類(lèi)抗癌藥物提供一種新的思路和方法。 本項(xiàng)目實(shí)施的技術(shù)路線(xiàn)圖 本項(xiàng)目立足生物醫(yī)藥領(lǐng)域鉑類(lèi)抗腫瘤藥物的篩選及工藝開(kāi)發(fā)，應(yīng)用于肝癌患者的治療，其原料易得，工藝綠色，成本低，科技含量高、應(yīng)用前景大。相關(guān)研究已獲國(guó)家自然科學(xué)基金-青年科學(xué)基金（22007036）、中國(guó)博士后科學(xué)基金-面上項(xiàng)目（2020M673553XB）和淮安市2020“淮上英才”駐淮高校優(yōu)秀博士等項(xiàng)目資助。近年來(lái)，在鉑類(lèi)抗癌藥物及小分子抗癌藥物領(lǐng)域，以第一作者、共同第一作者及通訊作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等國(guó)際知名藥物期刊發(fā)表SCI論文20余篇。這些研究成果為本產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和宣傳推廣奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 本項(xiàng)目圍繞GA受體介導(dǎo)肝靶向，構(gòu)建系列靶向肝癌細(xì)胞的鉑(IV)類(lèi)抗腫瘤配合物，使其可以形成具有主動(dòng)靶向和多靶點(diǎn)作用的多功能鉑(IV)配合物前藥分子，并希望從中篩選出具有抗癌活性高、靶向性強(qiáng)和毒性低的新型鉑(IV)抗腫瘤配合物。目前相關(guān)產(chǎn)品還處在實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段，根據(jù)擬設(shè)計(jì)的項(xiàng)目合成路線(xiàn)，已合成出了最終目標(biāo)化合物。體外抗癌活性結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對(duì)肝癌細(xì)胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且優(yōu)于陽(yáng)性藥物順鉑，且對(duì)正常的肝細(xì)胞HL-7702和LO2毒性較低。另外，相關(guān)的抗腫瘤作用機(jī)制和工藝路線(xiàn)的優(yōu)化研究正在進(jìn)行中。基于目前的研究結(jié)果來(lái)看，本課題的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用具有重要的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用前景。 本項(xiàng)目依托單位為淮陰工學(xué)院及其下屬的江蘇省特色資源開(kāi)發(fā)與藥用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。相關(guān)成果為本團(tuán)隊(duì)獨(dú)立研發(fā)，知識(shí)產(chǎn)權(quán)清晰。項(xiàng)目可以技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)入股、合作開(kāi)發(fā)及技術(shù)服務(wù)等多種方式轉(zhuǎn)化。

基因治療現(xiàn)已成為攻克腫瘤最具希望，也是研究最為活躍的領(lǐng)域。基因?qū)胂到y(tǒng)是基因治療的核心技術(shù)。現(xiàn)階段面臨的最大難題在于尚未找到理想的基因載體，治療基因的導(dǎo)入仍然是腫瘤基因治療的瓶頸。非病毒載體近年來(lái)發(fā)展迅速，其中聚乙烯亞胺(polyethylenimine PEI)是近年來(lái)研究最為廣泛的陽(yáng)離子多聚物非病毒基因載體。 本項(xiàng)目針對(duì)聚乙烯亞胺（PEI）轉(zhuǎn)基因載體使用中存在的轉(zhuǎn)染效率與細(xì)胞毒性相矛盾及靶向性差等問(wèn)題，采用生物可降解技術(shù)、金屬離子配位技術(shù)等連接低分子量聚乙烯亞胺(LMW PEI)，得到多分枝狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子量PEI衍生物，進(jìn)而選擇腫瘤主動(dòng)靶向多肽RGD、tLype-1等，與細(xì)胞穿膜肽TAT(49-57)、核定位信號(hào)肽NLS連接，合成具有多功能的數(shù)種功能肽RGDC-TAT、RGDC-TAT-NLS、tLype-1-NLS等，利用交聯(lián)技術(shù)將多功能與PEI衍生物偶聯(lián)，從而構(gòu)建新型非病毒基因載體系統(tǒng)，旨在保證較高轉(zhuǎn)染效率情況下，降低PEI細(xì)胞毒性，增加其對(duì)腫瘤的靶向性，克服當(dāng)前非病毒基因載體的瓶頸問(wèn)題，為基因治療探索一條有效途徑。 本項(xiàng)目受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委國(guó)際學(xué)術(shù)合作項(xiàng)目及上海市教委科研創(chuàng)新項(xiàng)目資助，發(fā)表學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇，申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利10項(xiàng)，其中授權(quán)7項(xiàng)。

葉酸類(lèi)化合物受體在一部分人體腫瘤細(xì)胞表面過(guò)分表達(dá)，而正常組織很少表達(dá)。它 們具有作為抗癌治療靶點(diǎn)的潛力，同時(shí)實(shí)驗(yàn)顯示它們也能夠?yàn)槟[瘤顯像提供靶點(diǎn)。葉酸 類(lèi)化合物具有低費(fèi)用、高度生物和化學(xué)穩(wěn)定性、生理相容性、受體高度親合性等優(yōu)點(diǎn)， 作為腫瘤診斷合治療藥物的載體具有很大的開(kāi)發(fā)前景。 本發(fā)明的目的在于提出一種葉酸類(lèi)化合物介導(dǎo)的主動(dòng)靶向載體的制備方法。本發(fā)明 采用對(duì)甲磺酸酯法活化聚乙二醇，最終轉(zhuǎn)化端羥基為端氨基，形成雙端氨基乙二醇后， 與活化了的聚乳酸類(lèi)共聚物反應(yīng)，再利用端氨基與葉酸類(lèi)化合物連接，完成葉酸類(lèi)化合 物與聚乳酸類(lèi)共聚物的復(fù)合物的合成。其中：聚乙二醇的分子量為 3000-10000。 功能特點(diǎn)： 1、由于聚乳酸類(lèi)共聚物具有良好的生物相容性與降解性，對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害。 2、利用腫瘤特有的高通透性與高截留性，造成膠束在腫瘤部位積聚并釋藥，達(dá)到治療 腫瘤的目的 3、葉酸類(lèi)化合物具有在腫瘤組織選擇性濃集的特性，具有靶向給藥載體的潛能。 4、制備簡(jiǎn)單，可規(guī)模生產(chǎn)，可以制成其它含有抗腫瘤藥物的緩釋制劑。