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手性氨基酸的微生物高效生產(chǎn)方法
手性氨基酸作為最重要的原料和中間體，市場規(guī)模也越來越大。本項目研發(fā)的手性氨基酸包含 L-2-氨基丁酸、D-蘇氨酸、L-天冬酰胺、L-叔亮氨酸、L-色氨酸等。2-氨基丁酸是一種非天然的氨基酸，是一種重要的化工原料，被用作為多種手性藥物合成中的重要中間體，包括抗結(jié)核藥物乙胺丁醇、布瓦西坦和抗癲癇 藥物左乙拉西坦。D-蘇氨酸是天然氨基酸 L-蘇氨酸的光學(xué)異構(gòu)體，是一種非天然氨基酸。主要應(yīng)用于手性藥物、手性添加劑和手性助劑等領(lǐng)域，在制藥行業(yè)作為手性合成的手性源，主要用于生產(chǎn)新型光譜抗生素、D-蘇氨醇和多肽合成過程的蘇氨酸保護(hù)劑。L-天冬酰胺是常見的 20 種氨基酸之一，在食品、醫(yī)藥、化工合成、微生物培養(yǎng)等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。L-天冬酰胺可以作為添加劑用于清涼飲料,同時在腫瘤治療及蛋白質(zhì)糖基化中扮演重要角色。L-天冬酰胺常用于氨基酸輸液，以及具有降壓、平喘、抗消化性潰瘍、胃功能障礙等功能，并可用于治療心肌梗死、心肌代謝障礙、心力衰竭、心臟傳導(dǎo)阻滯、疲勞癥等。此外，L-天冬酰胺也是微生物培養(yǎng)和動物細(xì)胞培養(yǎng)重要的添加劑。L-叔亮氨酸是一種非蛋白原的手性氨基酸, 由于叔丁基的空間位阻大, 叔亮氨酸的衍生物可在不對稱合成中作為誘導(dǎo)不對稱的模板。隨著不對稱合成的發(fā)展, 叔亮氨酸的應(yīng)用也非常廣泛。又由于占空間大的叔丁基鏈及其疏水性, 它在多肽的合成中能夠很好地控制分子構(gòu)象, 增加多肽的疏水性和受酶降解的穩(wěn)定性, 因此在藥物和生物應(yīng)用中正迅速地發(fā)展, 用于抗癌、抗艾滋病等藥物和生物抑制劑及肽等。
江南大學(xué)
2021-04-11
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生物拆分生產(chǎn)光學(xué)純左旋泛解酸內(nèi)酯
光學(xué)純的內(nèi)酯化合物以及相應(yīng)的水解產(chǎn)物羥基酸是重要的手性合成中間體，其中D-泛解酸內(nèi)酯 （俗稱D-泛內(nèi)酯）作為一種重要的飼料添加劑以及日化產(chǎn)品的合成前體，年產(chǎn)量達(dá)到上萬噸。其他許多光學(xué)純手性γ-內(nèi)酯以及相應(yīng)的羥基酸也是重要手性精細(xì)化工產(chǎn)品合成的前體。 本項目使用我們自行開發(fā)的固定化左旋內(nèi)酯水解酶，立體選擇性地催化左旋內(nèi)酯的水解，水解產(chǎn)物羥基酸在強(qiáng)酸環(huán)境中進(jìn)行內(nèi)酯化，即可獲得高光學(xué)純度的左旋內(nèi)酯；而剩余未水解的產(chǎn)物，在強(qiáng)堿環(huán)境中進(jìn)行消旋化得到消旋的底物內(nèi)酯，重新用于水解拆分。固定化酶催化劑可以重復(fù)使用幾十次，極大地降低了催化劑的成本。 本技術(shù)可應(yīng)用于多種手性內(nèi)酯產(chǎn)品的拆分生產(chǎn)，包括D-泛內(nèi)酯以及其他系列內(nèi)酯化合物，比如α-羥基-γ-丁內(nèi)酯和β-羥基-γ-丁內(nèi)酯，2-羥基-4-取代-4-丁內(nèi)酯等，具有非常高的立體選擇性，產(chǎn)品光學(xué)純度達(dá)到94.8% ～ 99%。
華東理工大學(xué)
2021-02-01
酶法立體選擇性水解生產(chǎn)（R）-扁桃酸
扁桃酸作為一種手性羥基酸，是重要的合成中間體。而光學(xué)活性的扁桃酸不僅是重要的醫(yī)藥中間體，也是化學(xué)手性拆分中常用的拆分劑。 本項目中，我們使用固定化的含重組腈水解酶的大腸桿菌整細(xì)胞催化消旋扁桃腈的立體選擇性水解，（R）-扁桃腈水解產(chǎn)生相應(yīng)的（R）-扁桃酸，而未水解的（S）-扁桃腈在偏堿性的反應(yīng)環(huán)境中會發(fā)生自發(fā)消旋化，從而可以接近 00%的轉(zhuǎn)化率直接得到（R）-扁桃酸，工藝簡單，收率高。 本項目已在實驗室中進(jìn)行了公斤級規(guī)模的小試制備，固定化酶可以重復(fù)使用幾十次，底物濃度達(dá)到0.5 M，產(chǎn)品光學(xué)純度高于98%。
華東理工大學(xué)
2021-02-01
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乳酸乙酯催化合成丙酮酸乙酯
目前工業(yè)上生產(chǎn)丙酮酸乙酯的工藝是以乳酸乙酯為原料，經(jīng)高錳酸鉀氧化合成丙酮酸乙酯。該工藝雖然反應(yīng)溫度溫和、成本低，但是該過程中高錳酸鉀的使用量很大，高錳酸鉀價格較貴，投加過量會引起出廠水色度升高，長期過量投加，反應(yīng)產(chǎn)物水含二氧化錳易使濾料板結(jié)。且高錳酸鉀與皮膚接觸可腐蝕皮膚產(chǎn)生棕色染色；粉末散布于空氣中有強(qiáng)烈
南京工業(yè)大學(xué)
2021-01-12
琥珀酸普卡必利及片的研制
隨著我國經(jīng)濟(jì)步入快速發(fā)展時期，人們生活習(xí)慣和行為方式等的改變，便秘患病率正在迅速上升；琥珀酸普卡必利是由比利時Janssen Pharmaceutica公司研發(fā)的對5-HT4受體有高選擇性和高親和力的促胃腸蠕動新型藥物。于2009年10月15日被正式批準(zhǔn)用于治療輕瀉藥無法緩解的女性慢性便秘癥狀。目前國內(nèi)外報道的琥珀酸普卡必利制備工藝均存在路線長、操作繁瑣、三廢嚴(yán)重、總收率低、成本高等弊端。南京工業(yè)大學(xué)率先在國內(nèi)開展琥珀酸普卡必利的綠色生產(chǎn)工藝研發(fā)，旨在通過技術(shù)攻關(guān)和創(chuàng)新，在國內(nèi)率先實現(xiàn)琥珀酸普卡必利的廉價、綠色生產(chǎn)，使琥珀酸普卡必利及片早日上市，造福人民。
南京工業(yè)大學(xué)
2021-04-13
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4＇-去甲基表鬼臼酸的制備和分離方法
研發(fā)階段/n本發(fā)明公開了一種將４′－去甲基表鬼臼毒素轉(zhuǎn)化為４′－去甲基表鬼臼酸的方法，包括：在微生物梭狀芽孢桿菌、銅綠假單胞菌、紅串紅球菌、北京棒桿菌、枯草桿菌、噬夏孢歐文氏菌、芽孢桿菌或彎曲假單胞菌的發(fā)酵過程中加入４′－去甲基表鬼臼毒素溶液，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，得到含有４′－去甲基表鬼臼酸的生物轉(zhuǎn)化基質(zhì)。本發(fā)明還公開了一種將４′－去甲基表鬼臼酸從生物轉(zhuǎn)化基質(zhì)中分離的方法，包括：將生物轉(zhuǎn)化基質(zhì)用大孔吸附樹脂柱進(jìn)行初分離，并以凝膠柱層析進(jìn)行細(xì)分離，得到４′－去甲基表鬼臼酸。本發(fā)明利用生物轉(zhuǎn)化對４′－去甲
湖北工業(yè)大學(xué)
2021-01-12
促進(jìn)靈芝酸和靈芝多糖生物合成的發(fā)酵方法
研發(fā)階段/n本發(fā)明公開了一種促進(jìn)靈芝酸或靈芝多糖生物合成的發(fā)酵方法。本發(fā)明對靈芝細(xì)胞生長階段和產(chǎn)物合成階段所需要的條件進(jìn)行了考察，依據(jù)靈芝細(xì)胞生長和產(chǎn)物合成階段所需環(huán)境條件的不一致性，分別考察了ｐＨ兩階段、溶氧兩階段的控制策略對靈芝酸和靈芝多糖生物合成的影響，在此基礎(chǔ)上，結(jié)合中間補(bǔ)料策略，又分別考察了ｐＨ兩階段、溶氧兩階段控制策略或補(bǔ)料策略相互協(xié)同在一起后對靈芝酸和靈芝多糖生物合成的影響。試驗結(jié)果說明，無論是分別采用ｐＨ值兩階段控制策略、溶氧濃度兩階段控制策略或是將ｐＨ兩階段控制策略、溶氧濃度兩階段
湖北工業(yè)大學(xué)
2021-01-12
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脂肪酸修飾的有機(jī)熒光染料生物探針
本發(fā)明提供一種脂肪酸修飾的有機(jī)熒光染料生物探針，該有機(jī)熒光染料生物探針是在有機(jī)熒光染料或量子點上連接脂肪酸形成的有機(jī)熒光染料探針或量子點探針。本發(fā)明的效果是該生物探針制備方法簡單，對絲狀菌細(xì)胞具有較好的標(biāo)記靶向性，為標(biāo)記絲狀菌細(xì)胞進(jìn)行污泥膨脹的預(yù)警研究提供方便。在標(biāo)記過程中增加了生物探針與絲狀菌細(xì)胞的生物相容性。該生物探針對絲狀菌的毒性低，靈敏度高，使用量少。
天津城建大學(xué)
2021-01-12
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藤黃醇酸及其制備方法和在醫(yī)藥上的應(yīng)用
【發(fā) 明 人】文紅梅；李偉；吳皓；熊海偉；崔小兵；竇娟【摘要】本發(fā)明涉及一種籠狀多異戊烯基xanthones類化合物藤黃醇酸，其具有抗腫瘤活性。本發(fā)明還涉及藤黃醇酸的制備方法：以藤黃酸為原料，加熱，制備液相色譜分離即得。本發(fā)明還涉及藤黃醇酸在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
南京中醫(yī)藥大學(xué)
2021-04-13
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飼料用氨基酸的高效微生物制造
全球氨基酸市場需求增長勢頭強(qiáng)勁，年均增長5.6%以上。2017年，全球年產(chǎn)量已達(dá)850萬噸，總銷售額超百億美元。目前，氨基酸的生產(chǎn)主要有三種方法，包括微生物發(fā)酵法、化學(xué)合成法和酶法水解法等。其中，微生物發(fā)酵法因其產(chǎn)能高、成本低等優(yōu)勢，作為最主要的方法，生產(chǎn)了全球總產(chǎn)量85%以上的氨基酸。為應(yīng)對不斷升級的市場需求，氨基酸發(fā)酵企業(yè)亟需提高發(fā)酵產(chǎn)量和拓展氨基酸品種，而關(guān)鍵在于獲得氨基酸高產(chǎn)菌株。現(xiàn)有的氨基酸高產(chǎn)菌株篩選方法如氨基酸類似物篩選法，存在毒性高、陽性率低及種類受限等問題，無法滿足篩選需求。因此，開發(fā)全新的氨基酸高產(chǎn)菌株篩選方法具有十分重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價值。
項目組通過增加序列中稀有密碼子的數(shù)量來提高蛋白翻譯所需氨基酸濃度的“門檻值”，利用必需基因和顏色蛋白編碼基因，建立了氨基酸高產(chǎn)菌株的選擇和篩選體系，并證明了該方法在大腸桿菌和谷氨酸棒狀桿菌中的可行性。本研究為氨基酸高產(chǎn)菌株的篩選提供了新系統(tǒng)，理論上可用于任何一種天然氨基酸高產(chǎn)菌株的篩選，同時也為氨基酸高產(chǎn)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)提供了新思路，可用于氨基酸發(fā)酵生產(chǎn)中優(yōu)良菌株的構(gòu)建，進(jìn)而推動氨基酸市場的增長，促進(jìn)氨基酸在飼料、食品、醫(yī)藥等民生領(lǐng)域的應(yīng)用。
目前，微生物細(xì)胞工廠的遺傳改造已經(jīng)基本完成，正在進(jìn)一步的改造。發(fā)酵生產(chǎn)的濃度、產(chǎn)率和速率都達(dá)到國際先進(jìn)水平。進(jìn)一步的提高正在研究進(jìn)行中。
北京理工大學(xué)
2023-05-10