葡京娱乐场-富盈娱乐场开户

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是兩種截然不同的腫瘤類型，據之前統(tǒng)計和預測，2018年僅在美國兩者合計有大于7萬例新增病例，并導致超過1.6萬人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于惡性漿細胞增殖, 而TNBC則是一種由缺乏雌激素、孕酮和HER2受體導致的對大多數(shù)激素療法具有耐藥性的高度轉移性乳腺癌。盡管MM和TNBC在生理表現(xiàn)或目前的藥物干預方面沒有明顯的相似之處，但它們都依賴于26S蛋白酶體功能來維持正常的腫瘤生存。這一依賴性也成為了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已經批準bortezomib、carfilzomib和ixazomib等數(shù)個蛋白酶體抑制劑以治療MM，但這類藥物的使用通常會導致癌癥耐藥性與復發(fā)，最終使治療失敗，因此亟需開發(fā)克服耐藥的新的治療方法。  26S蛋白酶體在其不同的亞基上有>300個保守的磷酸化位點，但參與相關修飾的激酶和磷酸酶還遠未獲得充分研究。美國UCSD的Dixon課題組之前研究發(fā)現(xiàn)雙特異性酪氨酸磷酸化調控激酶2（DYRK2）是一個蛋白酶體調控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶體RPT3亞基上的Thr25位點，增強蛋白酶體活性；抑制這一磷酸化過程則顯著降低蛋白酶體活性，進而導致TNBC小鼠異種移植模型中腫瘤細胞周期進展受阻、生長減緩（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。本工作驗證了蛋白酶體調節(jié)因子DYRK2作為多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的治療靶標的可行性，并報道了一種高效、高選擇性的DYRK2小分子抑制劑，在細胞與動物水平驗證了該分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶體調節(jié)因子這一新穎的機制，該小分子抑制劑可以克服多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌對蛋白酶體抑制劑產生的耐藥性。該工作表明靶向26S蛋白酶體調節(jié)因子有望成為針對多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的新治療策略，為克服腫瘤耐藥性難題提供了新的思路。目前，雷曉光、肖俊宇課題組正在與北大人民醫(yī)院路瑾醫(yī)生的團隊緊密合作，進一步積極推進針對臨床中多藥耐藥的多發(fā)性骨髓瘤的轉化醫(yī)學研究與臨床前候選藥物開發(fā)。

近日，東南大學化學化工學院孫岳明教授團隊的蔣偉教授報道了一種簡單的純紅光多重共振材料設計策略，相關成果以“A Simple Molecular Design Strategy for Pure-Red Multiple Resonance Emitters”為題在化學領域國際權威學術期刊Angew. Chem. Int. Ed.以Hot Paper形式在線發(fā)表。

 TP53作為最著名的抑癌基因之一，其編碼的p53蛋白控制著一個廣泛而靈活的生物網絡，并承擔著基因組守護者的角色。TP53基因的缺失或突變與各種癌癥的形成、發(fā)展有著至關重要的聯(lián)系。正是由于p53蛋白在控制腫瘤中所具有的重要作用，不論是醫(yī)藥企業(yè)還是科研界都在積極地開發(fā)靶向p53生物通路的抗腫瘤候選藥物。本研究利用仿生合成策略首次合成了天然產物rhytidenones家族中化學結構最為復雜的rhytidenone A分子，并且運用化學生物學手段進一步闡明了該家族中抗腫瘤活性最強的rhytidenone F的靶點蛋白及生物作用機制。該研究發(fā)現(xiàn)：rhytidenone F通過共價作用于蛋白酶體激活因子PA28γ的Cys92位點，從而阻礙了p53蛋白的有效降解，進一步導致p53蛋白在細胞內積累，最終激活Fas信號通路并引起腫瘤細胞凋亡。該工作揭示了天然產物rhytidenone F作為第一個被發(fā)現(xiàn)的PA28γ小分子抑制劑，有望成為靶向p53信號通路的新一代抗腫瘤候選藥物分子；同時，該分子也可以作為化學探針，幫助進一步研究p53蛋白降解途徑的新的生物機制。目前正在進一步將積極推進該候選藥物分子的轉化醫(yī)學研究和臨床前抗腫瘤藥物開發(fā)。

本發(fā)明提供了一種腸道靶向pH敏感性復凝聚微膠囊傳輸體系及其制備方法和應用，以羧甲基殼聚糖、阿拉伯膠分別為聚陽離子和聚陰離子構成復凝聚體系，調節(jié)pH值，使羧甲基殼聚糖與阿拉伯膠發(fā)生復凝聚反應，離心收集復凝聚相，采用京尼平交聯(lián)，冷凍干燥后即得到所述腸道靶向pH敏感性復凝聚微膠囊傳輸體系。本發(fā)明既可以用于水溶性功能成分的包埋，又可用于脂溶性功能成分的包埋，可保護芯材免受胃液強酸性環(huán)境的破壞，將芯材安全輸送到腸道進行靶向釋放，拓展了復凝聚微囊化技術的實際應用領域。所述腸道靶向pH敏感性復凝聚微膠囊傳輸體系在模擬胃液中不離解、在模擬腸液中溶脹而具有較強穩(wěn)定性，且工藝簡單、安全、高效，易于大規(guī)模化生產。

本成果針對生物醫(yī)用納米顆粒應用于腫瘤治療與精確定位的靶向治療領域存在的問題進行以下關鍵技術的研發(fā)：1）研發(fā)一種新型渦旋磁納米顆粒作為腫瘤藥物載體（選擇乳腺癌治療領域：項目合作者為新華醫(yī)院乳腺癌領域藥物開發(fā)及治療方面研究者）并構建一種乳腺癌用納米團簇顆粒；2）研發(fā)一種應用于腫瘤治療與精確定位的靶向磁場裝置，利用該裝置產生的可控交變磁場，本課題將采用仿生細胞膜包裹渦旋磁納米顆粒，并協(xié)載DOX/EZH2siRNA，通過雙靶向（生物靶向及磁靶向），探索化療耐藥的三陰性乳腺癌的治療，開發(fā)一種針對化療耐藥的三陰性乳腺癌的靶向磁場醫(yī)療器械。 相關技術指標： 研制出一種新型應用于腫瘤治療與精確定位的靶向可控磁場發(fā)生器，指標要求: 可提供與生物醫(yī)用磁性納米顆粒的磁性強弱相符合的交變磁場范圍；測量結構精讀不低于0.5%；設備所采用的材料具備無毒和抑菌的性質。 技術創(chuàng)新點： 本項目是從醫(yī)工交叉角度首先研發(fā)一種應用于腫瘤治療與精確定位的靶向磁場裝置，并利用該裝置實現(xiàn)三陰性乳腺癌的精準治療；其次利用靶向磁場裝置對經仿生細胞膜包覆的渦旋磁納米顆粒作為載體并協(xié)載了DOX/EZH2siRNA的腫瘤藥物進行精準靶向定位，開發(fā)一種針對化療耐藥的三陰性乳腺癌的靶向磁場醫(yī)療器械。

本發(fā)明公開了一種具有共振隧穿結構電子阻擋層的發(fā)光二極管，包括：由下而上依次設置的襯底、ｎ型氮化物層、多量子阱層、電子阻擋層、ｐ型氮化物層、ｐ型氮化物歐姆接觸層，所述ｎ型氮化物層上設置的ｎ型電極和所述ｐ型氮化物層上設置的ｐ型電極；其中電子阻擋層由由下而上依次設置的ｐ型摻雜氮化物勢壘層，非摻雜氮化物勢阱層、利用共振隧穿效應增大空穴透過率的非摻雜勢壘層聯(lián)合

成果創(chuàng)新點 首個 CENP-E 馬達驅動域結合的有機小分子化合物 Syntelin，對實驗性乳腺癌的有較好的治療作用，可用于 制備抑制腫瘤細胞增殖藥物。對實驗性乳腺癌的有較好的 治療作用，可用于制備抑制腫瘤細胞增殖藥物。 技術成熟度 關鍵技術研發(fā)階段 轉化計劃 轉讓 所需支持 預計所需資金 5000 萬

一種基于調控微管聚集的靶向性多肽?葫蘆脲超分子組裝體及其制備方法及應用。其特征在于：芐基咪唑通過化學修飾到多肽的骨架上，不僅保留了多肽靶向微管蛋白的能力，還為芐基咪唑與CB[8]的非共價包結提供了錨點。形態(tài)學研究表明，微管的自組裝形貌通過的交聯(lián)可以戲劇性地從纖維狀的納米聚集體轉變?yōu)轭w粒狀的納米聚集體。此外，細胞和活體實驗證明，廣泛的超分子交聯(lián)可以誘導細胞凋亡，最終抑制腫瘤的增殖。本發(fā)明的優(yōu)點是：證明了微管之間的聚集可以通過多肽?微管蛋白之間的相互作用和多肽?葫蘆脲之間的超分子作用進行有效地調控，這可能被發(fā)展成為治療癌癥等許多退行性疾病的有前途的療法。

4月22日，饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（ cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（ statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內通過負反饋調節(jié)導致HMGCR補償性表達升高有關。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。 圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構效關系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調作用（圖1）。 圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調的能力相當（圖2）。HMGCR是位于內質網上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術對內質網蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339