抗胰腺癌藥物 A13 的臨床前研究
項目簡介目前癌癥中的胰腺癌仍是臨床治療的難題,由于癥狀隱匿,發病迅速,預后差,使胰腺癌的發病率和死亡率逐年上升,延長胰腺癌癥患者生存區、提高生存率和生 存質量,是國內外科學家關心的重要課題。鈷依賴的蛋氨酸合成酶(MS)是葉酸類代謝 酶,對正常細胞和腫瘤細胞敏感性差別更大的靶酶,針對其作用機理,設計合成了活性 小分子 A13,具有優于吉西他濱的治療胰腺癌的活性。A13 化合物經過兩次不同機構腫瘤細胞測定,確定其抗胰腺癌和肺癌活性。 與山東省藥學科學院合作,測定人胰腺癌 PNCA-1 裸鼠移植瘤模型抗腫瘤作用。設置 5-FU 對照組,吉西他濱對照組和模型對照組,A13 尾靜脈注射給藥,隔天給藥時間為 21 天。 實驗結果是 A13 在 60 mg/kg 和 120 mg/kg 劑量條件下對人胰腺癌裸鼠移植瘤的生長的抑 制作用,相對腫瘤增值率分別為 55.97%和 39.63%,結果優于 5FU(59.04%)和吉西他濱 (49.21%),對體重和飲食沒有影響,各臟器解剖觀察未見毒性病理變化。對照吉西他濱 組裸鼠表現出明顯體重下降和飲食受阻。A13 化合物在模擬大腸液 16 h 能保持穩定,在 血漿中 96 h 能保持穩定,為后續動物實驗確定給藥方式和給藥時間。對肺癌 SPC-A-1 裸 鼠移植瘤小鼠也有治療作用,A13 的腫瘤相對增值率與培美曲塞對照組相當。 項目團隊劉俊義教授,化學生物學系。主要研究方向為:1)葉酸代謝酶制劑的研 究。2)中樞神經保護劑的設計、合成及生物活性研究。3)抗 HIV、HBV 藥物的設計合 成與構效關系研究。4)基于新靶點的抗腫瘤藥物研究。曾獲得過國家自然科學基金及博 士點基金等十余項,授權專利 7 項。設計合成:張志麗,副教授。生物活性:王孝偉副教授,田超博士。合作單位:山東省藥學科學院。 應用范圍 該項目可應用在癌癥的治療中首選胰腺癌,單獨用藥或聯合用藥。也可聯合用藥治療肺癌。 項目階段臨床前研究(動物研究階段)。知識產權專利名稱:新型 8,10-去二氮雜-N5 甲酰基四氫葉酸類化合物作為抗腫瘤藥物的應用 。專利申請號:2014105575999合作方式技術轉讓。
北京大學
2021-04-11