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本研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)（專(zhuān)利號(hào)：ZL 201610601410.0；ZL 201610601445.4）的新型固定床生物反應(yīng)器——Xcell反應(yīng)器（圖1）。Xcell反應(yīng)器采用新型的“瀑布式”傳氧方式，實(shí)現(xiàn)真正意義上的無(wú)泡通氣，可提供良好的氧傳質(zhì)性能以及混合性能；采用“懸浮接種”技術(shù)使得反應(yīng)器的種子細(xì)胞捕獲能力良好且細(xì)胞在反應(yīng)器中分布均勻；采用“Push-pause”混合技術(shù)，可有效避免固定床模塊出現(xiàn)死區(qū)，進(jìn)一步提高液體混合效率，同時(shí)對(duì)氧傳遞有一定的促進(jìn)作用。Xcell反應(yīng)器為貼壁動(dòng)物細(xì)胞的培養(yǎng)與應(yīng)用提供了一種新的固定床生物反應(yīng)器與技術(shù)。 為了實(shí)現(xiàn)基于固定床生物反應(yīng)器細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程的高效研發(fā)與規(guī)模放大，本研究團(tuán)隊(duì)建立了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)（專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?01910893202.6）的固定床生物反應(yīng)器縮小模型——TFB反應(yīng)器（圖2）。基于TFB反應(yīng)器與Xcell反應(yīng)建立了固定床生物反應(yīng)器scale-down/scale-up平臺(tái)（圖3）以及QbD導(dǎo)向的病毒疫苗過(guò)程工程的快速開(kāi)發(fā)策略，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞培養(yǎng)及病毒擴(kuò)增工藝從20 mL到0.5 L與2.5 L的規(guī)模逐級(jí)放大。

2020年2月25日，天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院黃金海教授團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)出新型冠狀病毒口服疫苗，該疫苗以食品級(jí)安全釀酒酵母為載體，以新型冠狀病毒S蛋白為靶點(diǎn)產(chǎn)生抗體。黃金海教授本人已經(jīng)4倍量口服新冠疫苗樣品，無(wú)任何副反應(yīng)。目前科研團(tuán)隊(duì)正在尋求合作方，希望能推動(dòng)疫苗早日走向臨床，為疫情防控發(fā)揮作用。新型冠狀病毒S蛋白（Spike protein，刺突蛋白）可與宿主細(xì)胞的病毒受體結(jié)合，是決定病毒入侵易感細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白，也是開(kāi)發(fā)預(yù)防或治療用新型冠狀病毒疫苗與藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)。疫情爆發(fā)后，黃金海團(tuán)隊(duì)日夜奮戰(zhàn)迅速設(shè)計(jì)制定了穩(wěn)定表達(dá)COVID-19病毒S蛋白保護(hù)性抗原RBD-FP域疫苗菌株的研發(fā)方案。該疫苗，應(yīng)用食品級(jí)安全酵母作為宿主研制生物防治制劑，通過(guò)口服途徑免疫，具有激發(fā)局部黏膜免疫、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，使用方便，安全性好、產(chǎn)能迅速等優(yōu)勢(shì)。目前，團(tuán)隊(duì)已完成了重組菌株構(gòu)建、篩選，蛋白表達(dá)、發(fā)酵動(dòng)力學(xué)等核心技術(shù)開(kāi)發(fā)內(nèi)容，并制備了少量膠囊、奶片、顆粒劑口服防治制劑樣品。據(jù)黃教授介紹，該疫苗，除表達(dá)的病毒外源基因外，表達(dá)元件全部為釀酒酵母自身基因片段，不含外源抗性基因。新型冠狀病毒疫苗制劑通過(guò)高表達(dá)新冠病毒保護(hù)性抗原，一方面可作為病毒感染的競(jìng)爭(zhēng)性治療制劑，也可通過(guò)激活黏膜免疫的疫苗機(jī)制，發(fā)揮預(yù)防性抗感染功能。其安全性、免疫方式、成本節(jié)約等優(yōu)勢(shì)突出，特別適用于應(yīng)急性、無(wú)常規(guī)疫苗的烈性病防控。

該研合劑可使相應(yīng)材料副制成的零件在大載荷下進(jìn)行快速研合。它可用在鋼對(duì)鋼、鑄鐵對(duì)鑄鐵、鋼對(duì)鑄鐵、鋼對(duì)青銅及鋼對(duì)軸承合金等金屬材料副的研合上。研合劑產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)是首創(chuàng)，同時(shí)具有國(guó)際先進(jìn)水平。滿載快速抗膠合齒輪研合劑是采用特殊的基體、添加劑和觸發(fā)劑，按特定的工藝制成。它是一種有機(jī)物和無(wú)機(jī)物經(jīng)化學(xué)作用后呈包溶的混合物，磨料被添加劑包裹住，而且均勻地分散在有機(jī)基體中，不會(huì)沉淀和脫離。因此，即使在極大的載荷作用下，磨粒也不會(huì)脫離基體而嵌入工件表面，加上基體本身具有很好的抗膠合性能，所以研合劑能在滿載下快速地研合齒輪而不產(chǎn)生損傷。滿載快速抗膠合齒輪研合劑，現(xiàn)已在工業(yè)中的制造和維修領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。該研究成果，于1988年5月獲北京第二屆發(fā)明展金獎(jiǎng)，同年底獲國(guó)際發(fā)明展銅獎(jiǎng)，1990年8月獲北京第四屆發(fā)明展特別效益獎(jiǎng)，并榮獲1990年國(guó)家發(fā)明獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。 應(yīng)用范圍 研合劑除了可以研合各種材料、不同硬度、不同模數(shù)的齒輪外，還可以用在蝸輪蝸桿、軸和軸瓦、螺旋和螺母以及其它需要加載快速研合的地方。利用滿載快速抗膠合齒輪研合劑，可以在制造廠加載研合，也可以在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的機(jī)器上邊生產(chǎn)邊研合。首鋼初軋廠主傳動(dòng)人字齒輪軸的參數(shù)：m=34，Z=29，a=1050mm，B=2×830mm，研合是以17道次（正常軋制過(guò)程為21道次）軋制普碳鋼，共軋了50余根鋼錠約250t鋼。現(xiàn)場(chǎng)稱(chēng)為軋制研合，整個(gè)研合時(shí)間僅用了3小時(shí)，其齒面接觸精度和表面光潔度指標(biāo)等大大超過(guò)了設(shè)計(jì)要求，比常規(guī)跑合提高工效10多倍。鄭州高速重載齒輪開(kāi)發(fā)公司為上海寶鋼生產(chǎn)的減速機(jī)，為引進(jìn)消化項(xiàng)目，箱內(nèi)有一對(duì)圓弧錐齒輪、兩對(duì)圓柱斜齒輪均為硬齒面齒輪。研合時(shí)，同時(shí)用兩臺(tái)減速機(jī)組成為封閉式系統(tǒng)，即六對(duì)齒輪同時(shí)加載研合。經(jīng)過(guò)1個(gè)半小時(shí)的研合，齒輪在齒寬方向接觸長(zhǎng)度達(dá)到95%，在齒高方向達(dá)到90%，齒面粗糙度Ra=0.8，研合效果非常顯箸。濟(jì)鋼中型廠窄帶鋼軋機(jī)生產(chǎn)線中的四臺(tái)減速機(jī)和六臺(tái)齒輪連接機(jī)，采用輕載研合也取得了較好的效果。在工作狀態(tài)下對(duì)設(shè)備進(jìn)行快速研合，不僅可以提高工作效率，更重要的是可在研合過(guò)程中消除各種變形對(duì)機(jī)器工作性能的影響，改善機(jī)器的工作品質(zhì)。

四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的新冠病毒重組蛋白疫苗已開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)室發(fā)揮自身的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合浙江特瑞斯藥業(yè)、成都國(guó)家GLP中心、四川省人民醫(yī)院以及國(guó)藥成都生物制品研究所等單位進(jìn)行協(xié)同攻關(guān)。 該疫苗的研發(fā)得到了四川省、教育部與科技部以及成都市等方面的高度重視與大力支持。研究團(tuán)隊(duì)力爭(zhēng)在3-4個(gè)月內(nèi)，通過(guò)小鼠、兔與猴等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與一系列的研究，證明該疫苗的有效性與安全性，向國(guó)家進(jìn)一步申報(bào)人體臨床試驗(yàn)。 新冠病毒重組疫苗動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

HPV16與人的子宮頸癌及其它多種癌瘤關(guān)系密切，HPV16感染在人群中呈明顯上升趨勢(shì)。預(yù)防HPV16感染可能預(yù)防人子宮頸癌及其它多種腫瘤。但因HPV16不能在體外及動(dòng)物體內(nèi)生長(zhǎng)，很難得到足夠病毒顆粒，因而無(wú)法進(jìn)行疫苗研制。本實(shí)驗(yàn)室利用基因工程技術(shù)分離HPV16 L1基因，并將它重組入桿狀病毒載體，使之在昆蟲(chóng)細(xì)胞中表達(dá)，目前已

通過(guò)研究PCV2免疫保護(hù)抗原和抗原表位，設(shè)計(jì)并篩選出兩個(gè)50-51個(gè)氨基酸組成的多肽序列，建立了多肽固相載體合成法和純化工藝，制定了疫苗制造規(guī)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，創(chuàng)制成功合成肽疫苗。 一、項(xiàng)目分類(lèi) 顯著效益成果轉(zhuǎn)化 二、技術(shù)分析 國(guó)際首創(chuàng)，引領(lǐng)了國(guó)際該病疫苗的研發(fā)。通過(guò)研究PCV2免疫保護(hù)抗原和抗原表位，設(shè)計(jì)并篩選出兩個(gè)50-51個(gè)氨基酸組成的多肽序列，建立了多肽固相載體合成法和純化工藝，制定了疫苗制造規(guī)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，創(chuàng)制成功合成肽疫苗。 豬圓環(huán)病毒2型（PCV2）是危害世界養(yǎng)豬業(yè)的重要病原，給我國(guó)養(yǎng)豬業(yè)帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)損失。疫苗接種是預(yù)防和控制該病的最重要手段。針對(duì)該病毒培養(yǎng)和疫苗抗原制備工藝技術(shù)難題，我校姜平教授團(tuán)隊(duì)深入研究挖掘該病毒與細(xì)胞相互作用、致病和免疫機(jī)制，成功創(chuàng)制成功合成肽疫苗，獲得5項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利。疫苗安全有效，免疫保護(hù)效力100%，免疫持續(xù)期4個(gè)月，疫苗技術(shù)達(dá)國(guó)際領(lǐng)先水平，于2021年獲得一類(lèi)新獸藥注冊(cè)證書(shū)。

研發(fā)階段/n呼吸道合胞病毒（RSV）是引起嬰幼兒肺炎的首要病因，福爾馬林滅活疫苗產(chǎn)生低中和活性抗體以及偏向Th2型免疫應(yīng)答，反而引起“疫苗依賴(lài)的感染增強(qiáng)”，因此，國(guó)內(nèi)外均無(wú)疫苗上市。本發(fā)明采用抗原抗體免疫復(fù)合物的新思路，提供了一種RSV抗原蛋白F與抗體恒定區(qū)Fc的融合蛋白(F-Fc)的制備方法，及其作為RSV亞單位疫苗的應(yīng)用。融合蛋白經(jīng)粘膜途徑（滴鼻）免疫，使用安全方便，并可在呼吸道誘導(dǎo)強(qiáng)的體液免疫和偏向Th1型細(xì)胞免疫。目前尚無(wú)疫苗上市，疾病多發(fā)于嬰幼兒，市場(chǎng)前景巨大

河南農(nóng)業(yè)大學(xué)聯(lián)合鄭州大學(xué)、河南省農(nóng)業(yè)科學(xué)院動(dòng)物免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等三個(gè)實(shí)驗(yàn)室的優(yōu)勢(shì)資源，組織精干研究團(tuán)隊(duì)，緊急啟動(dòng)新型冠狀病毒疫苗和檢測(cè)技術(shù)研究工作。 該項(xiàng)目進(jìn)展順利，并取得了幾個(gè)方面的，設(shè)計(jì)、表達(dá)、純化了新型冠狀病毒蛋白，并經(jīng)化學(xué)建構(gòu)后研制成功了新型冠狀病毒的疫苗抗原。

成果描述：通過(guò)對(duì)豬場(chǎng)PEDV分子流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前PEDV流行毒株與目前使用的PEDV疫苗基因型差別較大，使用現(xiàn)有疫苗對(duì)豬群免疫后豬群不能抵抗流行毒株攻擊。本創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)分離并純化獲得了一株屬于目前流行基因型毒株的PEDV，通過(guò)在VERO細(xì)胞中連續(xù)傳代及培養(yǎng)條件優(yōu)化，分離株適應(yīng)在VERO傳代細(xì)胞中穩(wěn)定生長(zhǎng)。擬與動(dòng)物疫苗制品公司合作，研究開(kāi)發(fā)預(yù)防目前PEDV流行毒株的PEDV滅活疫苗。市場(chǎng)前景分析：疫苗投入生產(chǎn)和使用后，預(yù)計(jì)在全國(guó)市場(chǎng)占有率達(dá)到20%以上與同類(lèi)成果相比的優(yōu)勢(shì)分析：已進(jìn)行申報(bào)臨床試驗(yàn)，效果好

四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的重組蛋白新冠疫苗于2020年8月21日獲得國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)批文。8月28日，Ⅰ期臨床研究在中國(guó)醫(yī)藥城啟動(dòng)培訓(xùn)工作。目前，所有受試者感覺(jué)良好，沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)。該疫苗靶向SARS-CoV-2使用其刺突蛋白受體結(jié)合域（S-RBD），產(chǎn)生中和抗體阻斷病毒感染人體細(xì)胞。7月29日，四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室作為第一作者單位和通訊作者單位，在Nature 在線發(fā)表題為“A vaccine targeting the RBD of the S protein of SARS-CoV-2 induces protective immunity”的研究論文，該論文的通訊作者是魏霞蔚研究員、逯光文教授與張康教授，第一作者是楊靜云博士、王瑋教授以及楊自敏博士等，這也是Nature雜志發(fā)表的第一篇新冠疫苗研究論文。該疫苗在猴子等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有很好的預(yù)防SARS-CoV-2感染的保護(hù)作用，未見(jiàn)明顯的副作用。 該疫苗利用昆蟲(chóng)細(xì)胞在培養(yǎng)液中大量繁殖，將新冠病毒的基因引入昆蟲(chóng)細(xì)胞，該細(xì)胞作為工廠生產(chǎn)出高質(zhì)量的重組疫苗蛋白，并進(jìn)行精致純化，該技術(shù)易于大規(guī)模生產(chǎn)投入市場(chǎng)。利用昆蟲(chóng)生產(chǎn)重組蛋白疫苗，在歐美等國(guó)家已有宮頸癌疫苗與流感疫苗上市，其在人體的安全性得到了驗(yàn)證。團(tuán)隊(duì)正在積極推進(jìn)該疫苗的臨床試驗(yàn)與落戶成都高新區(qū)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，正在規(guī)劃與設(shè)計(jì)年產(chǎn)上億針的生產(chǎn)線。該疫苗的研發(fā)過(guò)程中也得到了國(guó)家科技部、國(guó)家衛(wèi)健委與教育部，與省市等部門(mén)的大力支持，也得到了國(guó)內(nèi)多家科研單位參與合作。四川大學(xué)華西醫(yī)院、疫苗研究團(tuán)隊(duì)與生物城成立了成都威斯克生物醫(yī)藥有限公司，正在規(guī)劃與設(shè)計(jì)年產(chǎn)上億針的生產(chǎn)線，將實(shí)現(xiàn)全套設(shè)備國(guó)產(chǎn)自主研發(fā)。