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阿加曲班是一種凝血酶抑制劑藥物，臨床用于治療腦卒中及血栓疾病，其在世界各國治療血栓等疾病的廣泛應(yīng)用引起了醫(yī)學(xué)工作者對(duì)阿加曲班兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體21（S） 阿加曲班和21（R）阿加曲班的高度關(guān)注，主要涉及21（S）和21（R）阿加曲班的分離或立體選擇性合成及二者生物活性的差異。近年來，世界各國衛(wèi)生組織對(duì)藥物成分的要求和規(guī)定越來越嚴(yán)格，除了規(guī)定各種雜質(zhì)的總含量和單一雜質(zhì)的最高含量之外，對(duì)藥物成分中允許的異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體逐一進(jìn)行分離鑒定，并嚴(yán)格控制其含量。從降低治療用量和減少對(duì)人體不良反應(yīng)的角度，高活性單一成分光學(xué)活體作為藥物代替消旋體是一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)。  阿加曲班兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體21（S）和21（R）的分離工作吸引了眾多研究者。由于二者物化性質(zhì)極為相似，因此分離難度很大。除我公司的研發(fā)成果以外，目前21(S)阿加曲班在國內(nèi)外尚無任何文獻(xiàn)報(bào)道，國內(nèi)外公司都是在進(jìn)行阿加曲班消旋體原料和制劑的生產(chǎn)，該項(xiàng)目的研發(fā)成果屬于全球首創(chuàng)，我公司具有完全自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，目前我們已經(jīng)成功地打通產(chǎn)品的工藝，取得了8項(xiàng)國家發(fā)明專利授權(quán)及1項(xiàng)美國專利授權(quán)，發(fā)表論文5篇，其中SCI收錄3篇。 該項(xiàng)目屬于阿加曲班的產(chǎn)業(yè)化及其異構(gòu)體21（S）阿加曲班的新藥研發(fā)，屬于國家一類新藥的臨床前研究，本項(xiàng)目通過研發(fā)，創(chuàng)制出用于新藥開發(fā)的化合物21(S)阿加曲班，并研究中間體、目標(biāo)產(chǎn)物的合成新方法，通過手性拆分技術(shù)分離出21(S)阿加曲班，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明21(S)阿加曲班的療效是R體功效的3-5倍，可減少用藥劑量，減輕副作用，該藥物的開發(fā)在高活性非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體分離和選擇性合成技術(shù)取得重大突破。豐富了抗凝血臨床用藥選擇，為國內(nèi)外的科研工作者在手性拆分技術(shù)領(lǐng)域的深入探索提供借鑒。

本項(xiàng)目采用生物酶法脫支重結(jié)晶制備淀粉納米顆粒；采用微波 輔助半仿生法提取花生殼黃酮、負(fù)壓空化技術(shù)提取原花青素等活性成分；利用 花生分離蛋白和豌豆淀粉為基質(zhì)，添加淀粉納米顆粒、活性物質(zhì)制備可食膜， 通過對(duì)復(fù)合膜性質(zhì)的研究，優(yōu)化最佳納米顆粒添加量；通過對(duì)復(fù)合膜的保鮮抑 菌等效果進(jìn)行研究，確定黃酮多酚、原花青素等活性物質(zhì)的最佳添加量。克服 了淀粉納米顆粒傳統(tǒng)制備方法的周期長(zhǎng)、工藝復(fù)雜的缺點(diǎn)，同時(shí)以淀粉納米顆青島農(nóng)業(yè)大學(xué)科技成果介紹 2017 －53－ 粒為增強(qiáng)相制備的可食膜解決了淀粉膜機(jī)械性能差等難題。獲得國家發(fā)明專利 6 項(xiàng)（201210552239.0；201210513149.0.；201210513150.3；201310212546.9； 201110166508.8） 技術(shù)優(yōu)點(diǎn)或者效益預(yù)測(cè):根據(jù)國家新材料產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃對(duì)塑料包裝行業(yè)提 出的倡導(dǎo)環(huán)境保護(hù)的要求，安全、可全生物降解的食用級(jí)多功能復(fù)合膜用于取 代部分塑料包裝是食品包裝新的發(fā)展趨勢(shì)。我國食品塑料包裝材料年總需求約 為 2000 萬噸，如果其中 10%的用食用級(jí)復(fù)合膜代替，其中需求量達(dá) 200 萬噸， 預(yù)計(jì)產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益 1000 億。食用級(jí)多功能納米復(fù)合膜用于取代部分塑料包裝是 食品包裝新的發(fā)展趨勢(shì)，推廣前景廣闊。 

國內(nèi)外首次利用動(dòng)物源菌（鵝源草酸青霉）發(fā)酵果膠酶，其工 藝和技術(shù)已申請(qǐng)國家發(fā)明專利（200810088248.2）；果膠酶主要應(yīng)用于飼料、 果汁加工和中藥制造行業(yè)。生產(chǎn)的果膠酶制劑總酶活力達(dá) 10000U?g-1；聚半乳 糖醛酸酶活力 5000U?g-1；果膠酯酶活力 6500U?g-1。應(yīng)用果膠酶的肉雞日增重 組提高 10.99%，料重比降低 12.09%，腿肌率提高 5.48%，腹脂率降低 43.36%。 該酶與纖維素酶結(jié)合應(yīng)用，日增重提高 11.55%，料重比降低 13.02%，腿肌率提 高 6.11%，腹脂率降低 45.45%。生產(chǎn)的食品級(jí)固體果膠酶應(yīng)用蘋果加工使出汁 率達(dá)到 91.34%，比自然出汁率提高了 12.74%。 生產(chǎn)條件及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)：若是新建企業(yè)，若公司注冊(cè)資本 600 萬元，財(cái) 務(wù)評(píng)價(jià)結(jié)果是：在公司在生產(chǎn)負(fù)荷 80%的條件下，每年銷售收入 888 萬元，總成青島農(nóng)業(yè)大學(xué)科技成果介紹 2017 －55－ 本費(fèi)用為 644.64 萬元，第一年即可實(shí)現(xiàn)凈利潤 243.36 萬元。2～2.5 年內(nèi)即收 回投資。 

本項(xiàng)目從白酒大曲中分離篩選出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高效脂肪酶生產(chǎn)菌華根霉，建立了利用華根霉全細(xì)胞脂肪酶在非水相中催化合成以己酸乙酯為代表的短鏈芳香酯技術(shù)體系，并實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。此方法反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)特異性強(qiáng)、有毒副產(chǎn)物少、反應(yīng)效率更高；轉(zhuǎn)化產(chǎn)物品質(zhì)高，合成的短鏈的脂肪酸酯主要包 括己酸乙酯、戊酸乙酯、庚酸乙酯、辛酸乙酯等，屬于天然等同生物香料，具有巨大的市場(chǎng)需求和商業(yè)價(jià)值。相關(guān)技術(shù)成果 2006 年獲江蘇省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，2003 年獲教育部提名國家技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)

(1）針對(duì)氧化還原酶在對(duì)映選擇性和催化活性等方面的適用局限性問題，建立分子改造與基因組挖掘技術(shù)平臺(tái)。通過理性設(shè)計(jì)改造野生型酶，改善和強(qiáng)化酶的催化特性與功能，獲得具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高活性、高立體選擇性制備芳基手性醇的重組氧化還原酶及新基因，拓展了酶的適用性，并為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)酶分子催 化機(jī)制奠定基礎(chǔ)； （2）建立了高效穩(wěn)定全細(xì)胞催化的(S)-苯基乙二醇公斤級(jí)制備體系，在 100L 罐中，將底物濃度從 15 g/L 提高到 25 g/L，獲得了生產(chǎn)規(guī)模放大和產(chǎn)物的高效提取與精制等重要研究成果。產(chǎn)物光學(xué)純度和產(chǎn)率分別達(dá)到 99%和 93%。最終產(chǎn)物收率為 85%； （3）以數(shù)種手性醇酸化合物(R)-苯基乙二醇、(S)-間氯苯基乙二醇、(R)- 扁桃酸、(R)-2-辛醇為模型產(chǎn)物，通過生物催化劑篩選、理性設(shè)計(jì)催化過程、合理修飾底物和采用原位分離策略等，大大提高微生物不對(duì)稱還原潛手性化合物的效率，為手性化合物的制備提供了高效、安全的生物途徑； 

利用現(xiàn)代分離純化技術(shù)和生物酶技術(shù)，將水產(chǎn)品加工下腳料蝦蟹殼、魚皮、魚鱗等進(jìn)行高 值利用，并解決固體廢棄和廢水排放問題，具有重要的環(huán)境意義和經(jīng)濟(jì)效益。 本項(xiàng)目利用酶膜耦合技術(shù)生產(chǎn)甲殼素、殼寡糖并聯(lián)產(chǎn)水解動(dòng)物蛋白；利用酶膜技術(shù)生產(chǎn)高 品質(zhì)魚蛋白肽聯(lián)產(chǎn)飲飼用魚粉，解決大量魚加工下腳料處理問題，并產(chǎn)生較高經(jīng)濟(jì)效益。

本發(fā)明涉及菌株保藏號(hào)為CGMCC No.12777的一株高產(chǎn)蛋白酶納地青霉(Penicillium nalgiovense)QAUS012及其應(yīng)用，其特征在于，通過紫外線誘變一株原始納地青霉，篩選出經(jīng)誘變的一株高產(chǎn)蛋白酶納地青霉；菌株生長(zhǎng)在察氏瓊脂培養(yǎng)基上，其配方為硝酸鈉3.0g，磷酸氫二鉀1.0g，硫酸鎂0.5g，氯化鉀0.5g，硫酸亞鐵0.01g，蔗糖30.0g，瓊脂15.

【發(fā) 明 人】劉睿;吳皓;朱蘊(yùn)菡;程建;卞慧敏;王令充;王欣之【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及一種活性多肽，具體涉及一種從四角蛤蜊軟體酶解物中分離得到的具有抑制ACE活性的多肽，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。【摘要】本發(fā)明公開了一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制肽及其制備方法和應(yīng)用，該抑制肽的氨基酸序列為：Leu-Ala-Ser-Pro-Thr-Met。本發(fā)明采用現(xiàn)代生化技術(shù)手段，對(duì)四角蛤蜊中的抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性成分進(jìn)行跟蹤篩選和評(píng)價(jià)，通過酶解、超濾、反相高效液相色譜法等純化方法制備得到，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該抑制肽具有很好的抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用，具有很好的抗高血壓的功效，并且安全性能好，具有很好的應(yīng)用前景。

本發(fā)明公開了一種端粒酶啟動(dòng)基因表達(dá)方法(Telomerase?Activating gene Expression，Tage)及其應(yīng)用，該表達(dá)方法基于端粒酶可結(jié)合并延長(zhǎng)DNA分子末端的端粒酶識(shí)別序列，合成新的端粒重復(fù)序列的特性，將端粒酶特有的生物學(xué)功能與人工轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控細(xì)胞基因表達(dá)技術(shù)相結(jié)合，發(fā)展了Tage新方法。Tage技術(shù)在細(xì)胞中可以有效發(fā)生，人工轉(zhuǎn)錄因子可激活效應(yīng)基因在端粒酶陽性細(xì)胞中的表達(dá)，效應(yīng)基因的表達(dá)產(chǎn)物可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，本發(fā)明證明Tage技術(shù)可用于殺滅腫瘤細(xì)胞，而對(duì)無端粒酶活性的細(xì)胞

分析報(bào)道了人類AARS家族成員之一，Tyrosyl-tRNA合成酶 (TyrRS)中的兩個(gè)新型剪接異構(gòu)體。這兩個(gè)剪接異構(gòu)體分別去除了第2-4個(gè)和第2-3個(gè)外顯子，導(dǎo)致其蛋白產(chǎn)物喪失了原始TyrRS中的催化核心和二聚體相互作用界面部分。但是，隨后的生化分析表明，這兩個(gè)剪接異構(gòu)體仍能夠形成兩個(gè)具有不同構(gòu)象的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，其中一個(gè)剪接異構(gòu)體由于剪接位點(diǎn)而形成了一個(gè)全新的Coiled-coil區(qū)域，用來形成一個(gè)新的二聚體相互作用界面；與此相反，另一個(gè)剪接異構(gòu)體，由于其剪接位點(diǎn)導(dǎo)致的抑制效果，從而趨向形成單體。與大多數(shù)TyrRS在各組織細(xì)胞中均勻分布不同，這兩種新的剪接異構(gòu)體顯示出明顯的組織偏好性，其中分別在淋巴細(xì)胞中和肺中富集表達(dá)，表明它們可能由于聚合狀態(tài)的差異而具有不同的生物學(xué)特性。      該研究結(jié)果闡釋了人類TyrRS具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)可塑性，在不同組織中具有不同的結(jié)構(gòu)重組功能，這為今后研究AARS剪接異構(gòu)體全新的生物學(xué)功能和潛在的疾病醫(yī)療效用提供了重要的參考價(jià)值。目前，aTyr制藥（美國NASDAQ上市公司）正在利用相關(guān)研究成果進(jìn)行轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，開發(fā)新型藥物。