在真核生物的翻譯調控機制
發現20年以來的第一個晶體結構,證實SLFN是一個新型的核酸內切酶家族,通過破壞蛋白翻譯機器調控真核生物的翻譯進程,能夠有效控制HIV病毒的復制和包裝。課題組人員還提出了對真核生物在應激狀態下翻譯調控機制的見解,并進一步闡明了SLFN家族可能的抗腫瘤機制,為SLFN的臨床應用奠定了基礎。 課題組解析了SLFN13的N端結構域(SLFN13-N)的三維晶體結構,揭示了其獨特的U型枕樣的類二聚體折疊,可分為N端部分(N-lobe),C端部分(C-lobe)和中間連橋部分(bridge domain,BD)。SLFN13-N的U型凹槽可以識別tRNA/rRNA分子堿基配對的RNA結構,由三個酸性氨基酸組成的催化三聯體執行酶切。體外酶切實驗發現SLFN13可以在tRNA的3’端酶切11 nt,即tRNA 3’接收臂的末端,這是真核生物中第一個被鑒定可以在該位置酶切的核酸內切酶。過表達后細胞質定位的SLFN13可以酶切細胞內的成熟的tRNA和rRNA,破壞蛋白質翻譯機器,進而抑制細胞中的蛋白合成,降低細胞代謝水平。SLFN13還展現了酶活依賴的多階段多層次的高效HIV病毒監管方式。因此,課題組將SLFN13命名為RNA酶S13。同時,研究人員提出了對真核生物翻譯機制調控的見解,認為SLFN對腫瘤細胞增殖的抑制很可能是通過破壞細胞內蛋白翻譯機器或調控其它關鍵核酸底物的活性進而調控細胞代謝水平來實現。
中山大學
2021-04-13