發(fā)現(xiàn)20年以來的第一個晶體結(jié)構(gòu),證實SLFN是一個新型的核酸內(nèi)切酶家族,通過破壞蛋白翻譯機器調(diào)控真核生物的翻譯進程,能夠有效控制HIV病毒的復制和包裝。課題組人員還提出了對真核生物在應激狀態(tài)下翻譯調(diào)控機制的見解,并進一步闡明了SLFN家族可能的抗腫瘤機制,為SLFN的臨床應用奠定了基礎。
課題組解析了SLFN13的N端結(jié)構(gòu)域(SLFN13-N)的三維晶體結(jié)構(gòu),揭示了其獨特的U型枕樣的類二聚體折疊,可分為N端部分(N-lobe),C端部分(C-lobe)和中間連橋部分(bridge domain,BD)。SLFN13-N的U型凹槽可以識別tRNA/rRNA分子堿基配對的RNA結(jié)構(gòu),由三個酸性氨基酸組成的催化三聯(lián)體執(zhí)行酶切。體外酶切實驗發(fā)現(xiàn)SLFN13可以在tRNA的3’端酶切11 nt,即tRNA 3’接收臂的末端,這是真核生物中第一個被鑒定可以在該位置酶切的核酸內(nèi)切酶。過表達后細胞質(zhì)定位的SLFN13可以酶切細胞內(nèi)的成熟的tRNA和rRNA,破壞蛋白質(zhì)翻譯機器,進而抑制細胞中的蛋白合成,降低細胞代謝水平。SLFN13還展現(xiàn)了酶活依賴的多階段多層次的高效HIV病毒監(jiān)管方式。因此,課題組將SLFN13命名為RNA酶S13。同時,研究人員提出了對真核生物翻譯機制調(diào)控的見解,認為SLFN對腫瘤細胞增殖的抑制很可能是通過破壞細胞內(nèi)蛋白翻譯機器或調(diào)控其它關鍵核酸底物的活性進而調(diào)控細胞代謝水平來實現(xiàn)。
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