抗病毒類似物前藥的研究
中國科學技術大學化材學院研究團隊敏銳地意識到,“核苷類似物”抗病毒藥物的高效規模量產,在疫情阻擊戰中將具有十分重要的意義。 目前抗擊新冠肺炎試用的多種抗病毒藥物,都離不開核苷類似物這一類關鍵物質。然而,核苷類似物前藥在實際合成中存在合成步驟復雜、總產率低、多個藥物中間體提純需要使用柱色譜分離等問題,極大地限制了其規模級制備。目前已知的全球核苷類似物原料藥庫存量十分有限,一旦新冠病毒全球大規模爆發,勢必造成對核苷類似物原料藥的緊急需求,而目前已知的生產工藝均無法實現核苷類似物原料藥的低成本高效量產。 經過刻苦攻關,科研團隊另辟蹊徑,成功實現了高純度核苷類似物原料藥的核心步驟無柱層析合成工藝開發和公斤級規模的實驗室合成;部分工藝技術已轉移給相關藥企,并用以進一步的工藝放大。團隊發展的三嗪碘化物中間體的簡便合成工藝,已提交發明專利申請,疫情期間將免費授權給相關企業。攻關團隊已為近十個兄弟院校和科研機構無償提供了核苷類似物樣品供抗病毒相關基礎研究。 攻關小組起初根據文獻報道進行試驗,每個組負責不同藥物分子中間體的合成。然而,之前報道的合成方法,核心步驟產率低而且需要柱層析步驟。問題在于:柱層析環節會限制合成規模;對于這個關鍵難題,攻關小組克服困難,反復試驗,終于另辟蹊徑,通過優化后處理工藝,規避了柱層析操作;在若干關鍵步驟上,實現了收率和反應規模上的工藝突破。目前,攻關團隊已實現了系列抗病毒類似物前藥的實驗室合成;針對極具臨床治療前景的核苷類似物前藥,已能實現公斤級規模的實驗室制備,工藝路線適合進一步放大以進行工業化生產。
中國科學技術大學
2021-04-10