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【項目來源】江蘇省科技廳社會發(fā)展項目“消癥飲治療盆腔子宮內(nèi)膜異位癥臨床和實驗研究”，編號：BS97062。 【成果鑒定】經(jīng)江蘇省科技廳組織專家鑒定，達(dá)到國內(nèi)領(lǐng)先水平。 【類    別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】合劑（口服液）。 【處方來源】南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床資深專家臨床有效經(jīng)驗方。盆腔子宮內(nèi)膜異位癥是婦科的疑難病癥，其發(fā)病率高，任何性激素治療內(nèi)異癥，都只能緩解、控制癥狀，而不能根治，且副作用大，病人難以接受，手術(shù)完全切除雙側(cè)卵巢能使本癥根治，但這對中青年患者不宜。項目研究闡明盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的病機(jī)特點(diǎn)屬于腎虛肝郁，痰瘀交阻，據(jù)此確立溫腎疏肝，祛痰化瘀為基本治療大法，并研制了復(fù)方中藥制劑-消癥飲。 【功能主治】溫腎疏肝，祛痰化瘀。主治盆腔子宮內(nèi)膜異位證。 【主要技術(shù)指標(biāo)】 1．臨床研究：臨床應(yīng)用消癥飲治療盆腔子宮內(nèi)膜異位癥111例，另設(shè)婦康片對照組50例。治療前后觀察主要癥狀體征及血液流變學(xué)等臨床實驗指標(biāo)的變化。結(jié)果表明，治療組總有效率96.4%，對照組74.0%，消癥飲治療組明顯優(yōu)于婦康片治療組。在改善痛經(jīng)、不孕癥、性交痛等主要癥狀體征方面，消癥飲治療組的作用優(yōu)于婦康片對照組；在降低血液粘稠度方面，消癥飲治療組優(yōu)于婦康片對照組。 2．實驗研究：消癥飲有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、抗炎作用，改善局部微循環(huán)，糾正患者的血瘀狀態(tài)，吸收消散異位內(nèi)膜結(jié)節(jié)，軟化粘連，修復(fù)因組織纖維化而引起的瘢痕作用，從而改善患者的臨床癥狀與體征。不僅能消除體內(nèi)已形成的異位病灶，還能杜絕體內(nèi)異位病灶的產(chǎn)生。 【推廣應(yīng)用前景】盆腔子宮內(nèi)膜異位癥是婦科的疑難病癥，其發(fā)病率高，目前西醫(yī)主要采用性激素與手術(shù)療法。中藥制劑，目前國內(nèi)尚屬空白，本項目研制的消癥飲治療盆腔子宮內(nèi)膜異位癥，療效明顯優(yōu)于對照組，有溫腎疏肝，祛痰化瘀作用，消癥飲藥源豐富，價格適當(dāng)，服用方便，便于攜帶，長期使用無明顯毒副作用，是目前治療盆腔子宮內(nèi)膜異位癥較理想的中藥新藥，在國內(nèi)外具有廣闊的市場，推廣應(yīng)用后將會取得顯著的社會和經(jīng)濟(jì)效益。 【進(jìn)展情況】已完成臨床前主要研究工作。

本發(fā)明公開了一種具有抗癌活性的化合物及抗癌組合物。所述化合物為一氧化氮(NO)供體化合物，具有抗癌活性，能應(yīng)用于制備抗癌藥物。所述抗癌組合物為本發(fā)明提供的化合物其作為輔藥與化療藥物組合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)其抗腫瘤活性的應(yīng)用。

【項目來源】江蘇省中醫(yī)藥局項目“抗癌扶正方及拆方有效抗肝癌活性成分的研究“，編號：H05070；江蘇省中醫(yī)藥局項目“抗癌扶正方抗肝癌作用及對人肝癌細(xì)胞p53、bax、fas基因表達(dá)調(diào)控作用的實驗研究“，編號：H-023。 【成果鑒定】經(jīng)江蘇省科技廳組織專家鑒定，達(dá)到國內(nèi)領(lǐng)先水平。 【類   別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】顆粒劑。 【處方來源】全國著名中醫(yī)內(nèi)科學(xué)專家、國家級名老中醫(yī)、南京中醫(yī)藥大學(xué)周仲瑛教授的臨床經(jīng)驗方。基于對肝癌治療長期的理論研究及臨床實踐，項目組認(rèn)為多因相合，諸如濕熱邪毒、氣滯血瘀、濕濁痰凝等病理因素膠合而成的“癌毒”，是肝癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移惡化的關(guān)鍵。據(jù)此，確立治療肝癌以抗癌扶正為治療大法，強(qiáng)調(diào)祛邪為主、扶正固本為輔。抗癌采用抗癌解毒、清熱利濕、理氣化瘀、化痰軟堅等法，扶正以補(bǔ)益氣血，益氣養(yǎng)陰等法。選擇臨床治療常用的藥物及配伍，組成“抗癌扶正方”。 【功能主治】抗癌解毒，清熱利濕，理氣化瘀，化痰軟堅。主治肝癌。 【主要技術(shù)指標(biāo)】該方對HAC小鼠移植性肝癌具有明顯的抑制作用，且呈量-效關(guān)系；對移植性肝癌病理組織學(xué)觀察和Cmias98A圖象分析表明腫瘤病灶發(fā)生壞死，且壞死率與模型組有顯著差異。研究提示了抗癌扶正方的作用機(jī)理可能是抑制癌細(xì)胞增殖，并可以下調(diào)突變型P53和bcl-2基因，增強(qiáng)免疫功能，升高白細(xì)胞和脾指數(shù)，但對fas基因和癌細(xì)胞周期無明顯影響。 【推廣應(yīng)用前景】原發(fā)性肝癌生存期短，發(fā)病率高，是世界上嚴(yán)重危害人類健康的最常見的十種惡性腫瘤之一。目前，手術(shù)切除是首選的治療方法，但此法多適合于亞臨床肝癌和小肝癌，其治愈率亦僅為15%～30%，5年復(fù)發(fā)率達(dá)40%～80%。而且，由于肝癌起病隱匿，缺乏特異性癥狀，發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已是中晚期，故相當(dāng)一部分患者已失去手術(shù)切除機(jī)會。姑息性介入手術(shù)或化療等療法又有明顯的毒副作用，許多病人難以耐受。因此，中醫(yī)藥及其他新技術(shù)、新藥物有機(jī)結(jié)合的綜合治療措施已得到腫瘤治療界廣泛認(rèn)可。 本項目在全國著名中醫(yī)內(nèi)科學(xué)專家、國家級名老中醫(yī)、南京中醫(yī)藥大學(xué)周仲瑛教授的臨床經(jīng)驗方基礎(chǔ)上，按照《新藥注冊管理辦法》的要求研制成顆粒劑，具有較好的推廣應(yīng)用價值。 【進(jìn)展情況】已完成臨床前主要研究工作。

本發(fā)明提供了一種含有長春新堿和噻唑烷化合物ZYF?38的抗癌藥物組合物。本發(fā)明可以顯著提高療效。比單組份治療，本藥物組合物具有明顯的協(xié)調(diào)作用，具有增效作用。藥物聯(lián)合使用，可以降低抗性的產(chǎn)生。本發(fā)明毒副作用小。

紫杉醇具有良好的抗癌活性，成為第三代抗腫瘤藥物。紫杉醇治療卵巢癌、乳腺癌有良好的效果，對治療前列腺癌、上腸胃道癌、小細(xì)胞性和非小細(xì)胞性肺癌前景良好。由于紫杉醇幾乎不溶于水（每升水溶解0.25毫克），使用中需加入助溶劑。然而其乳針中助溶劑可導(dǎo)致病人嚴(yán)重過敏甚至個別死亡，從而制約了其應(yīng)用。 南開大學(xué)研發(fā)的“水溶性抗癌藥紫杉醇復(fù)合物的制備”，采用超分子技術(shù)制備并分離得到含有兩個環(huán)糊精空腔的多胺橋聯(lián)雙環(huán)糊精和紫杉醇復(fù)合物固體，將紫杉醇本身幾乎為零的水溶性提高到大約2.0mg/ml，大大提高了

約 30%的人類腫瘤是由于 ras 原癌基因突變后激活導(dǎo)致 RAS 蛋 白表達(dá)水平增高造成的。以 ras 信號通路為靶標(biāo)的抗腫瘤治療也成為 腫瘤治療學(xué)的研究熱點(diǎn)，因此，RAS 已成為公認(rèn)的篩選抗癌藥物靶 標(biāo)。2005 年 12 月 20 日美國 FDA 批準(zhǔn)的晚期腎細(xì)胞癌治療藥物 Nexavar, 其直接靶標(biāo)就是 Ras&

約 30%的人類腫瘤是由于 ras 原癌基因突變后激活導(dǎo)致 RAS 蛋白 表達(dá)水平增高造成的。以 ras 信號通路為靶標(biāo)的抗腫瘤治療也成為腫 瘤治療學(xué)的研究熱點(diǎn)，因此，RAS 已成為公認(rèn)的篩選抗癌藥物靶標(biāo)。 2005 年 12 月 20 日美國 FDA 批準(zhǔn)的晚期腎細(xì)胞癌治療藥物 Nexavar, 其直接靶標(biāo)就是 Ras 信號途徑，可抑制 Raf/MEK /ERK 信 號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長。 蘭州大學(xué)根據(jù)中藥復(fù)方等的特性，經(jīng)過數(shù)年艱苦努力，通過大量 高通量篩選分析

本發(fā)明涉及一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿同雙核配合物的合成及其藥物組合物，包括：(1)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿銅同雙核配合物的合成；(2)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿鋅同雙核配合物的合成；(3)硫氰酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿鉑同雙核配合物的合成；(4)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5?二溴水楊醛希夫堿銅同雙核配合物的合成；(5)草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5?二溴水楊醛希夫堿鉑同雙核配合物的合成，并針對上述化合物進(jìn)行藥理學(xué)分析研究。本發(fā)明化合物具抗癌活性作用，適合在抗癌領(lǐng)域中使用，具有較大的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)價值，為抗癌藥物的研究開發(fā)和應(yīng)用推廣提供了一條重要的依據(jù)。該發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿同雙核配合物的合成及其藥物組合物的合成方法，并進(jìn)行了藥理學(xué)分析，證明該化合物的具抗癌活性作用，適合在抗癌領(lǐng)域中使用。本發(fā)明方法找到了一種新的藥物合成方法，具有較大的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)價值，為抗癌藥物的研究開發(fā)和應(yīng)用推廣提供了一條重要的依據(jù)

本發(fā)明以四苯基卟啉金(III)為先導(dǎo)化合物，在卟啉環(huán)上引入不同較強(qiáng)極性基團(tuán)改善分子的對稱性，且通過較強(qiáng)極性基團(tuán)的引入促進(jìn)這類化合物在水中溶解能力，并強(qiáng)化多取代氯化四苯基卟啉金化合物對癌細(xì)胞的靶向作用。

共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變原料藥的理化性質(zhì)。本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 研發(fā)背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質(zhì)激素抑制藥及抗腫瘤藥。結(jié)構(gòu)：   氨魯米特的抗癌機(jī)理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍＿M(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。臨床適應(yīng)癥是：用于絕經(jīng)后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對雌激素受體或孕激素受體陽性患者療效較好。用于皮質(zhì)醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質(zhì)功能。 需要解決的問題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質(zhì)。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴(yán)重影響該藥物的新藥開發(fā)和臨床使用效果。 創(chuàng)新性： 本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結(jié)構(gòu)見圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術(shù)先進(jìn)性：共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變原料藥的理化性質(zhì)。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學(xué)性質(zhì)外，其流動性、化學(xué)穩(wěn)定性、壓縮性和吸濕性也發(fā)生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開發(fā)和應(yīng)用前景[1-3]。 推廣應(yīng)用價值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術(shù)是其中比較有效的一種手段，該合成技術(shù)不需要特殊條件和設(shè)備，成本低、容易實現(xiàn)。具有開發(fā)成新藥的市場應(yīng)用前景。 本課題合成的三個氨魯米特新共晶的溶解度與國外文獻(xiàn)報道氨魯米特共晶溶解度對比情況，見表2。 表2 三個氨魯米特新共晶與國外文獻(xiàn)報道情況對比 化合物名稱 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數(shù)（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻(xiàn)報道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。