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本發(fā)明公開了一種具有抗癌活性的化合物及抗癌組合物。所述化合物為一氧化氮(NO)供體化合物，具有抗癌活性，能應用于制備抗癌藥物。所述抗癌組合物為本發(fā)明提供的化合物其作為輔藥與化療藥物組合，誘導腫瘤細胞凋亡，增強其抗腫瘤活性的應用。

枇杷葉是一種傳統(tǒng)中藥，含有多種活性成分。為了研究枇杷葉化學成分的結構及藥理活性，本技術對枇杷葉進行提取分離，鑒定所得成分的結構，并且檢測部分化學成分的抗腫瘤活性。分離鑒定：枇杷干燥葉經(jīng)過90%乙醇回流提取后，濃縮提取液，逐次萃取濃縮液，分別進行分離純化，結果從枇杷葉乙醇提取物中分離到15個化合物。依據(jù)理化性質(zhì)和波譜數(shù)據(jù)鑒定所得化合物為：烏蘇酸(1)、薔薇酸(2)、2α,3α,19α-三羥基-12-烯-28-齊墩果酸(3)、齊墩果酸(4)、2α,19α-二羥基-3-羰基-12-烯-28-烏蘇酸(5)、2α,3β,13β-三羥基-11-烯-28-烏蘇酸(6)、2α-羥基白樺脂酸甲酯(7)、科羅索酸甲酯(8)、烏蘇醇(9)、科羅索酸(10)、β-谷甾醇(11)、2α,3α,19α,23-四羥基齊墩果酸(12)、正二十一烷醇(13)、2α,3β,19α,23-四羥基-12-雙鍵-28-O-β-D葡萄糖烏蘇苷(14)、槲皮素(15)。化合物6、7、9、12、13和14首次從枇杷屬植物中分離得到。抗腫瘤活性實驗：本技術利用MTT法、CCK-8試劑盒檢測法來檢測枇杷提取物對癌細胞的抑制率。結果發(fā)現(xiàn)化合物1、10和混合物在體外對PC-3細胞具有很好的抑制率，化合物4和12對PC-3有一定的抑制作用。化合物1和10在體外都對B16-F10細胞有抑制作用。再用酶聯(lián)免疫的二位點一步法來檢測三萜對B16-F10小鼠黑色素瘤分泌INF-γ、TNF-α的影響，研究三萜對腫瘤細胞產(chǎn)生抑制作用的機理，但發(fā)現(xiàn)INF-γ、INF-α的分泌量沒有增加。

【項目來源】江蘇省中醫(yī)藥局項目“抗癌扶正方及拆方有效抗肝癌活性成分的研究“，編號：H05070；江蘇省中醫(yī)藥局項目“抗癌扶正方抗肝癌作用及對人肝癌細胞p53、bax、fas基因表達調(diào)控作用的實驗研究“，編號：H-023。 【成果鑒定】經(jīng)江蘇省科技廳組織專家鑒定，達到國內(nèi)領先水平。 【類   別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】顆粒劑。 【處方來源】全國著名中醫(yī)內(nèi)科學專家、國家級名老中醫(yī)、南京中醫(yī)藥大學周仲瑛教授的臨床經(jīng)驗方。基于對肝癌治療長期的理論研究及臨床實踐，項目組認為多因相合，諸如濕熱邪毒、氣滯血瘀、濕濁痰凝等病理因素膠合而成的“癌毒”，是肝癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移惡化的關鍵。據(jù)此，確立治療肝癌以抗癌扶正為治療大法，強調(diào)祛邪為主、扶正固本為輔。抗癌采用抗癌解毒、清熱利濕、理氣化瘀、化痰軟堅等法，扶正以補益氣血，益氣養(yǎng)陰等法。選擇臨床治療常用的藥物及配伍，組成“抗癌扶正方”。 【功能主治】抗癌解毒，清熱利濕，理氣化瘀，化痰軟堅。主治肝癌。 【主要技術指標】該方對HAC小鼠移植性肝癌具有明顯的抑制作用，且呈量-效關系；對移植性肝癌病理組織學觀察和Cmias98A圖象分析表明腫瘤病灶發(fā)生壞死，且壞死率與模型組有顯著差異。研究提示了抗癌扶正方的作用機理可能是抑制癌細胞增殖，并可以下調(diào)突變型P53和bcl-2基因，增強免疫功能，升高白細胞和脾指數(shù)，但對fas基因和癌細胞周期無明顯影響。 【推廣應用前景】原發(fā)性肝癌生存期短，發(fā)病率高，是世界上嚴重危害人類健康的最常見的十種惡性腫瘤之一。目前，手術切除是首選的治療方法，但此法多適合于亞臨床肝癌和小肝癌，其治愈率亦僅為15%～30%，5年復發(fā)率達40%～80%。而且，由于肝癌起病隱匿，缺乏特異性癥狀，發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已是中晚期，故相當一部分患者已失去手術切除機會。姑息性介入手術或化療等療法又有明顯的毒副作用，許多病人難以耐受。因此，中醫(yī)藥及其他新技術、新藥物有機結合的綜合治療措施已得到腫瘤治療界廣泛認可。 本項目在全國著名中醫(yī)內(nèi)科學專家、國家級名老中醫(yī)、南京中醫(yī)藥大學周仲瑛教授的臨床經(jīng)驗方基礎上，按照《新藥注冊管理辦法》的要求研制成顆粒劑，具有較好的推廣應用價值。 【進展情況】已完成臨床前主要研究工作。

約 30%的人類腫瘤是由于 ras 原癌基因突變后激活導致 RAS 蛋 白表達水平增高造成的。以 ras 信號通路為靶標的抗腫瘤治療也成為 腫瘤治療學的研究熱點，因此，RAS 已成為公認的篩選抗癌藥物靶 標。2005 年 12 月 20 日美國 FDA 批準的晚期腎細胞癌治療藥物 Nexavar, 其直接靶標就是 Ras&

約 30%的人類腫瘤是由于 ras 原癌基因突變后激活導致 RAS 蛋白 表達水平增高造成的。以 ras 信號通路為靶標的抗腫瘤治療也成為腫 瘤治療學的研究熱點，因此，RAS 已成為公認的篩選抗癌藥物靶標。 2005 年 12 月 20 日美國 FDA 批準的晚期腎細胞癌治療藥物 Nexavar, 其直接靶標就是 Ras 信號途徑，可抑制 Raf/MEK /ERK 信 號傳導通路，直接抑制腫瘤生長。 蘭州大學根據(jù)中藥復方等的特性，經(jīng)過數(shù)年艱苦努力，通過大量 高通量篩選分析

天然產(chǎn)物阿地咪的人工合成衍生甲酰阿地咪（(-)-5-N-formalardeemin）及其藥學上可接受的鹽可作為抗腫瘤藥物應用于治療人類惡性腫瘤。其作為抗腫瘤藥物不僅可直接抑制惡性腫瘤細胞的增長，更為重要的是可作為化療增敏劑，與其它抗腫瘤藥物如阿霉素、長春新堿等聯(lián)用，通過逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多藥耐藥性而達到有效殺滅腫瘤細胞的作用。更有意義的是，其作為化療藥物增敏劑較其直接作為腫瘤細胞生長抑制劑在治療惡性腫瘤方面更為有效，具有重要的臨床應用前景。

本發(fā)明涉及一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿同雙核配合物的合成及其藥物組合物，包括：(1)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿銅同雙核配合物的合成；(2)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿鋅同雙核配合物的合成；(3)硫氰酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿鉑同雙核配合物的合成；(4)疊氮橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5?二溴水楊醛希夫堿銅同雙核配合物的合成；(5)草酸根橋聯(lián)昆布氨酸縮3，5?二溴水楊醛希夫堿鉑同雙核配合物的合成，并針對上述化合物進行藥理學分析研究。本發(fā)明化合物具抗癌活性作用，適合在抗癌領域中使用，具有較大的醫(yī)學和藥學價值，為抗癌藥物的研究開發(fā)和應用推廣提供了一條重要的依據(jù)。該發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿同雙核配合物的合成及其藥物組合物的合成方法，并進行了藥理學分析，證明該化合物的具抗癌活性作用，適合在抗癌領域中使用。本發(fā)明方法找到了一種新的藥物合成方法，具有較大的醫(yī)學和藥學價值，為抗癌藥物的研究開發(fā)和應用推廣提供了一條重要的依據(jù)

已有樣品/n癌癥化療耐藥是當前癌癥治療過程中亟待解決的問題。MHO7 預期作為一類新藥以癌癥化療伴侶的形式促進化療效果，減少耐藥，具有良好的社會和經(jīng)濟效益，可以高產(chǎn)、低成本、綠色環(huán)保地合成MHO7 化合物。項目團隊獲得多項專利：一種高產(chǎn)蛇孢假殼類化合物菌株焦曲霉TKYX429 及其應201310186483.4 ；一種蛇孢假殼素類化合物母核合成基因AuOS 及其應用2015101301636；PCT 申請?zhí)朠CT/2016/076

以桃兒七提取物鬼臼毒素為先導化合物開發(fā)的抗癌藥物依托泊 苷（VP-16）及其磷酸鹽、替尼泊苷（TM-26）等可干擾拓撲異構酶Ⅱ， 從而抑制 DNA 合成，臨床上廣泛應用于小細胞肺癌、急性白血病及前 列腺癌等多種癌癥的治療。但這些藥物也存在水溶性差、易產(chǎn)生耐藥 等缺點。本成果以鬼臼毒素及其類似物鬼臼毒素為底物，利用拼合原 理，引入水溶性氨基酸，構建三類新型結構的化合物。

Ecteinascidin-743（Et-743）是一類新型抗腫瘤藥物，其藥理活性遠遠高于目前臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物；對于白血病、黑素瘤、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、結腸癌、卵巢癌、直腸癌、腎癌、非小細胞肺癌及前列腺癌等腫瘤細胞都具有良好的抑制活性；針對該藥物生產(chǎn)的需要，開發(fā)了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線，生產(chǎn)成本僅為國外產(chǎn)品的七分之一，未來有望可以部分甚至全部替代進口藥品，為國民醫(yī)療提供重要保障。