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(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場(chǎng)中，ACEI與非肽類血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場(chǎng)格局。該類藥物 2009年的世界銷售為52億美元，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)約30億元人民幣，國(guó)內(nèi)外對(duì)普利原料藥需求旺盛，價(jià) 格穩(wěn)定，尤其是貝那普利等緊俏產(chǎn)品，主要依賴進(jìn)口，國(guó)內(nèi)外前景樂(lè)觀。目前，我國(guó)在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個(gè)普利藥物實(shí)現(xiàn)了 產(chǎn)業(yè)化。傳統(tǒng)的生產(chǎn)(R)-HPBE的方法為化學(xué)法，存在催化劑較昂貴且污染環(huán)境、產(chǎn)物光學(xué)活 性低、對(duì)設(shè)備壓力要求高等缺點(diǎn)，本項(xiàng)目采用的生物法，綠色無(wú)污染，催化劑成本低，產(chǎn)物光 學(xué)活性高，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，具有很好的市場(chǎng)前景。 本項(xiàng)目開(kāi)發(fā)了一種酶促不對(duì)稱還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類藥物關(guān)鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術(shù)。該技術(shù)易于放大，反應(yīng)溫和(30℃，pH 6.0)，產(chǎn) 品光學(xué)純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統(tǒng)。項(xiàng)目的實(shí)施將節(jié)能減排 20-30%，生產(chǎn)成本降低20%以上，產(chǎn)品收率提高15%，顯示了該項(xiàng)技術(shù)具有很好的工業(yè)應(yīng)用前 景。

有機(jī)無(wú)機(jī)雜化鈣鈦礦以其光吸收系數(shù)高、載流子擴(kuò)散距離長(zhǎng)、制備方法簡(jiǎn)單、帶隙連續(xù)可調(diào)等特性，被廣泛認(rèn)為是發(fā)展下一代光伏器件的理想材料。自2009年以來(lái)，僅僅歷經(jīng)10年的發(fā)展時(shí)間，鈣鈦礦太陽(yáng)能電池的能量轉(zhuǎn)化效率已經(jīng)達(dá)到25.2%，發(fā)展速度為各類太陽(yáng)能電池之最。但是，由于鈣鈦礦太陽(yáng)能電池當(dāng)前面臨的熱穩(wěn)定性、長(zhǎng)時(shí)間工作穩(wěn)定性等問(wèn)題，嚴(yán)重阻礙了其商業(yè)化應(yīng)用發(fā)展。針對(duì)此問(wèn)題，北京大學(xué)物理學(xué)院趙清教授課題組利用材料工程方法，設(shè)計(jì)提出了富溴鈣鈦礦籽晶誘導(dǎo)生長(zhǎng)兩步法，實(shí)現(xiàn)了鈣鈦礦薄膜中溴離子的高效摻雜，有效提高了鈣鈦礦太陽(yáng)能電池的長(zhǎng)時(shí)間工作穩(wěn)定性。 通過(guò)在碘化鉛薄膜中引入微米級(jí)富溴鈣鈦礦籽晶，一方面提供后續(xù)鈣鈦礦生長(zhǎng)所需的成核位點(diǎn)、誘導(dǎo)薄膜生長(zhǎng)、提高薄膜生長(zhǎng)質(zhì)量，另一方面為鈣鈦礦生長(zhǎng)提供充足的溴元素，解決兩步法中溴離子難以有效摻雜的問(wèn)題。通過(guò)改變鈣鈦礦籽晶的添加量，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)鈣鈦礦成核、晶粒大小、缺陷態(tài)密度等的精確調(diào)控，實(shí)現(xiàn)對(duì)最終鈣鈦礦成分與帶隙的精準(zhǔn)控制。測(cè)試表明，利用富溴鈣鈦礦籽晶誘導(dǎo)生長(zhǎng)兩步旋涂法制備得到的鈣鈦礦太陽(yáng)能電池器件，其能量轉(zhuǎn)化效率可以達(dá)到21.5%；更為重要的是，其長(zhǎng)時(shí)間工作穩(wěn)定性得到了顯著提高，在AM1.5G太陽(yáng)光下持續(xù)工作500小時(shí)后，仍然能保持超過(guò)80%的初始效率。這一成果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)傳統(tǒng)兩步法僅有的數(shù)小時(shí)穩(wěn)定性。該研究表明，溴元素對(duì)鈣鈦礦材料長(zhǎng)時(shí)間工作穩(wěn)定性具有至關(guān)重要的作用，同時(shí)，提供了一條簡(jiǎn)單、高效、穩(wěn)定的基于鈣鈦礦兩步法的溴摻雜方法。此研究將為鈣鈦礦領(lǐng)域內(nèi)鹵素離子的均勻高效摻入、器件長(zhǎng)時(shí)間工作穩(wěn)定性的提高等問(wèn)題提供了新的思路。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于Advanced Energy Materials 9, 1902239 (2019),并被選為當(dāng)期封底圖片。北京大學(xué)博士生李琪為該研究論文的第一作者，趙清教授為通訊作者。以上研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、北京大學(xué)人工微結(jié)構(gòu)和介觀物理國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、北京大學(xué)納光電子前沿科學(xué)中心、量子物質(zhì)科學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心等單位的支持。

大氣壓低溫等離子體材料表面改性是一種新型的表面改性方法，這種方法可以有效地改善材料表面性能，且憑借其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)使其具有其它傳統(tǒng)方法不可比擬的優(yōu)勢(shì)，是一項(xiàng)值得深入研究的有廣闊應(yīng)用前景的技術(shù)。本項(xiàng)目采用大氣壓低溫等離子體改性PTFE材料，替代傳統(tǒng)的濕法化學(xué)處理方法，從而提高其表面的粘接性、吸濕性、可染色性、及生物相容性等性能，開(kāi)發(fā)出適合對(duì)PTFE表面處理的高放電均勻性、高放電電離效率和大面積的均勻等離子體在線清潔處理技術(shù)，從而達(dá)到對(duì)PTFE表面改性的有效調(diào)控，取代傳統(tǒng)的化學(xué)表面處理方法，推動(dòng)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的技

本發(fā)明公開(kāi)了一種斜生纖孔菌3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶基因及其編碼的蛋白質(zhì)與用途，本發(fā)明所提供的鯊烯合酶基因具有SEQ ID NO.1所示的核苷酸序列或者添加、取代、插入或缺失一個(gè)或多個(gè)核苷酸的同源序列或其等位基因及其衍生的核苷酸序列。所示基因編碼的蛋白質(zhì)具有SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列或者添加、取代、插入或缺失一個(gè)或多個(gè)氨基酸的同源序列。本發(fā)明提供的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶基因可以通過(guò)基因工程技術(shù)提高斜生纖孔菌中樺褐孔菌醇的含量，可用于利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)來(lái)提高斜生纖孔菌中樺褐孔菌醇含量的研究和產(chǎn)業(yè)化中。而這些次生代謝產(chǎn)物在臨床上具有巨大的應(yīng)用價(jià)值，對(duì)保護(hù)人民的健康生長(zhǎng)有所幫助。因而本發(fā)明具有很大的應(yīng)用前景。

包蟲(chóng)病是由棘球絳蟲(chóng)寄生于人體或宿主動(dòng)物而引起的嚴(yán)重寄生蟲(chóng)疾病。而我國(guó)是同時(shí)有囊型和泡狀兩種類型的包蟲(chóng)病高發(fā)區(qū)。目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗包蟲(chóng)病藥物是阿苯達(dá)唑，但是該藥的腸道吸收率很差，而且其一般只能抑制寄生蟲(chóng)生長(zhǎng)而不能徹底有效殺滅寄生蟲(chóng)，導(dǎo)致患者必須長(zhǎng)期大量服用該藥物才能達(dá)到治療效果。與此同時(shí)，大量的研究發(fā)現(xiàn)該藥可引起多系統(tǒng)的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。因此，尋找或開(kāi)發(fā)療效顯著且副作用小的包蟲(chóng)病治療新藥物具有重大的意義。 棘球絳蟲(chóng)獲取能量的主要方式通過(guò)糖酵解過(guò)程。而甘油醛 3-

帕金森病是一種是老年人群中常見(jiàn)的慢性、進(jìn)行性、運(yùn)動(dòng)障礙性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。帕金森病主要是由于大腦中缺乏多巴胺引起的．左旋多巴(Levodopa，L-dopa)為目前治療帕金森病的主要藥物．多巴胺不能夠通過(guò)血腦屏障到達(dá)大腦治療帕金森病，而 L-dopa 能夠通過(guò)血腦屏障，到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在體內(nèi)脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚瑥亩委熍两鹕。Ｒ?jiàn)的治療帕金森病的藥物多為 L-dopa 及其與其他藥物的復(fù)合物，如美多芭、息寧等。在全球 500 強(qiáng)暢銷藥物市場(chǎng)中，抗帕金森治療市場(chǎng)超過(guò) 20 億美元。 來(lái)源于大腸桿菌的 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶（ p-hydroxyphenylacetate3-hydroxylase ，PHAH) 具有較寬的底物范圍，可以將 L-酪氨酸轉(zhuǎn)化為 L-dopa，反應(yīng)單向進(jìn)行，產(chǎn)物均為 L 型，且該酶不會(huì)進(jìn)一步氧化 L-dopa。但由于 L-酪氨酸并不是 PHAH 的最適底物，該方法催化生成 L-dopa 反應(yīng)速率慢，到目前文獻(xiàn)報(bào)道的最高產(chǎn)率為 12.5g/L，并不能實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用。 前期本實(shí)驗(yàn)室通過(guò)對(duì)大腸桿菌芳香族氨基酸代謝途徑進(jìn)行改造，已獲得從葡萄糖發(fā)酵生成 L-酪氨酸高產(chǎn)大腸桿菌菌株，發(fā)酵水平僅次于美國(guó)麻省理工學(xué)院與美國(guó)杜邦合作文獻(xiàn)報(bào)道的 L-酪氨酸發(fā)酵水平.本課題對(duì) 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶進(jìn)行突變改造，獲得了一催化反應(yīng)速度大幅提升的突變體。在 L-酪氨酸的代謝途徑的基礎(chǔ)上，含 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶突變體的大腸桿菌培養(yǎng) 38 小時(shí)轉(zhuǎn)化生成左旋多巴產(chǎn)率即可達(dá) 50g/L 以上，且培養(yǎng)發(fā)酵簡(jiǎn)單易行為世界上首個(gè)采用此法可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用的左旋多巴生產(chǎn)路線。目前左旋多巴市場(chǎng)價(jià)格約為50 萬(wàn)/噸，此法生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于左旋多巴市場(chǎng)價(jià)格。

報(bào)道了pre-tRNA結(jié)合人源tRNA剪接內(nèi)切酶 (tRNA splicing endonuclease, TSEN) 復(fù)合物處于“預(yù)催化”和“催化后”兩種狀態(tài)的高分辨率結(jié)構(gòu)，結(jié)合體外生化，揭示了TSEN復(fù)合物識(shí)別和剪切pre-tRNA內(nèi)含子的分子機(jī)理。

本發(fā)明公開(kāi)了以靶標(biāo)蛋白甾醇14α?脫甲基酶三維結(jié)構(gòu)篩選的小分子化合物及其在制備殺菌劑中的應(yīng)用，所述小分子化合物為((1R,5S)?3?((3?苯基?1,2,4?噁二唑?5?基)甲基)?3,4,5,6?四氫?1H?1,5?甲撐吡啶并[1,2?a][1,5]二氮環(huán)辛?8(2H)?酮鹽酸鹽。本發(fā)明通過(guò)室內(nèi)藥劑敏感性測(cè)定，證明了所述小分子化合物對(duì)引起小麥赤霉病害的主要植物病原真菌禾谷鐮刀菌具有良好的抑制活

帕金森病是一種是老年人群中常見(jiàn)的慢性、進(jìn)行性、運(yùn)動(dòng)障礙性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。帕金森病主要是由于大腦中缺乏多巴胺引起的．左旋多巴(Levodopa，L-dopa)為目前治療帕金森病的主要藥物．多巴胺不能夠通過(guò)血腦屏障到達(dá)大腦治療帕金森病，而 L-dopa 能夠通過(guò)血腦屏障，到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在體內(nèi)脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚瑥亩委熍两鹕。Ｒ?jiàn)的治療帕金森病的藥物多為 L-dopa 及其與其他藥物的復(fù)合物，如美多芭、息寧等。在全球 500 強(qiáng)暢銷藥物市場(chǎng)中，抗帕金森治療市場(chǎng)超過(guò) 20 億美元。來(lái)源于大腸桿菌的 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶（ p-hydroxyphenylacetate3-hydroxylase ，PHAH) 具有較寬的底物范圍，可以將 L-酪氨酸轉(zhuǎn)化為 L-dopa，反應(yīng)單向進(jìn)行，產(chǎn)物均為 L 型，且該酶不會(huì)進(jìn)一步氧化 L-dopa。但由于 L-酪氨酸并不是 PHAH 的最適底物，該方法催化生成 L-dopa 反應(yīng)速率慢，到目前文獻(xiàn)報(bào)道的最高產(chǎn)率為 12.5g/L，并不能實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用。前期本實(shí)驗(yàn)室通過(guò)對(duì)大腸桿菌芳香族氨基酸代謝途徑進(jìn)行改造，已獲得從葡萄糖發(fā)酵生成 L-酪氨酸高產(chǎn)大腸桿菌菌株，發(fā)酵水平僅次于美國(guó)麻省理工學(xué)院與美國(guó)杜邦合作文獻(xiàn)報(bào)道的 L-酪氨酸發(fā)酵水平.本課題對(duì) 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶進(jìn)行突變改造，獲得了一催化反應(yīng)速度大幅提升的突變體。在 L-酪氨酸的代謝途徑的基礎(chǔ)上，含 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶突變體的大腸桿菌培養(yǎng) 38 小時(shí)轉(zhuǎn)化生成左旋多巴產(chǎn)率即可達(dá) 50g/L 以上，且培養(yǎng)發(fā)酵簡(jiǎn)單易行為世界上首個(gè)采用此法可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用的左旋多巴生產(chǎn)路線。目前左旋多巴市場(chǎng)價(jià)格約為50 萬(wàn)/噸，此法生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于左旋多巴市場(chǎng)價(jià)格。

研究者通過(guò)多種質(zhì)譜篩選鑒定和多學(xué)科技術(shù)證實(shí)，AAA+家族ATPase分子RUVBL2能夠直接控制活躍啟動(dòng)子附近的Pol II轉(zhuǎn)錄工廠。