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克唑替尼是首個被批準(zhǔn)的ALK抑制劑，其療效顯著優(yōu)于化療。遺憾的是，約一半的患者在使用克唑替尼1年左右會出現(xiàn)耐藥。耐藥原因包括ALK基因的二次突變，腦部轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)展等。二代ALK抑制劑即是針對上述問題進(jìn)行開發(fā)，其能夠克服某些ALK二次突變導(dǎo)致的耐藥，同時具有更強(qiáng)的腦轉(zhuǎn)移瘤控制能力。目前，色瑞替尼（ceritinib）、阿來替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）這三種二代ALK抑制劑已經(jīng)獲批，用于治療克唑替尼耐藥后的ALK陽性肺癌。遺憾的是，此前我國尚缺乏自行研發(fā)的二代ALK抑制劑，而恩沙替尼是我國第一個ALK領(lǐng)域的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，具有類似“殲-20”的重大意義。

本系統(tǒng)根據(jù)各個漿紙車間的液位、車速、濃度、流量等實(shí)時數(shù)據(jù)，實(shí)時的計算全廠以及各個漿紙車間漿料的產(chǎn)、耗、存的情況，輔助生產(chǎn)調(diào)度人員進(jìn)行生產(chǎn)調(diào)度，實(shí)現(xiàn)全廠漿紙生產(chǎn)的穩(wěn)定，避免出現(xiàn)生產(chǎn)的不正常波動，減少漿板的消耗量等。在實(shí)現(xiàn)實(shí)時信息顯示以及計算的基礎(chǔ)上，本系統(tǒng)支持車間改產(chǎn)、停產(chǎn)等事件，以及對調(diào)配比的仿真計算，從而幫助調(diào)度人員更好地進(jìn)行改產(chǎn)、停產(chǎn)以及選擇更加合適的漿料的配比。主要功能：通過軟件系統(tǒng)建立漿紙平衡動態(tài)優(yōu)化模型，其中包括：漿品種漿池存漿量計算模型；漿生產(chǎn)線產(chǎn)漿能力計算模型；紙機(jī)單位時間需漿能力計算模型；紙機(jī)一段時間區(qū)間需漿能力計算模型；根據(jù)紙改產(chǎn)時間，確定漿改產(chǎn)時間計算模型；漿紙總平衡計算模型等多個數(shù)學(xué)計算模型來實(shí)現(xiàn)漿紙的合理生產(chǎn)和優(yōu)化調(diào)度。計算結(jié)果以FLASH方式顯示，動態(tài)刷新。1） 基于多層的B/S軟件體系結(jié)構(gòu)，方便用戶使用；2） 獨(dú)特的漿紙平衡相關(guān)計算模型，實(shí)現(xiàn)快速設(shè)計精確地計算漿紙平衡；3） 在線提供實(shí)時數(shù)據(jù)，為合理地調(diào)度漿紙生產(chǎn)提供技術(shù)支持；4） 提供仿真計算環(huán)境，可以模擬系統(tǒng)生產(chǎn)狀況，為制定生產(chǎn)計劃提供技術(shù)支持。

2020年2月7日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院朱光發(fā)及解放軍總醫(yī)院解立新共同在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊JAMA 在線發(fā)表題為“Epidemiologic and Clinical Characteristics of Novel Coronavirus Infections Involving 13 Patients Outside Wuhan, China”的研究，該研究報告了北京醫(yī)院收治的13例確診為2019-nCoV感染的患者的早期臨床特征。 在該研究中，患者的中位年齡為34歲。2019年nCoV流行后（平均住院時間為2.5天），有12名患者到了武漢，一名患者與武漢沒有任何已知的接觸。十二名患者報告住院前發(fā)燒（平均1.6天）。癥狀包括咳嗽（46.3％），上呼吸道充血（61.5％），肌痛（23.1％）和頭痛（23.1％）。4名患者進(jìn)行了胸部X光片檢查，而9名進(jìn)行了計算機(jī)斷層掃描。在6例患者中，在右肺或雙肺中均觀察到毛玻璃樣混濁。截至2020年2月4日，所有患者均康復(fù)，但仍有12名患者在醫(yī)院被隔離。 該病例系列提供了有關(guān)武漢以外地區(qū)疾病流行病學(xué)的信息。大多數(shù)患者來訪或與武漢人密切接觸，但有1名患者沒有，表明北京可能存在主動病毒傳播。為防止病毒大規(guī)模傳播到中國其他城市，將需要進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)視。這些數(shù)據(jù)有助于了解2019-nCoV的早期臨床表現(xiàn)。

上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室吳更教授與武漢大學(xué)王連榮、陳實(shí)教授團(tuán)隊(duì)合作，揭示了細(xì)菌DNA硫化修飾中催化第一步反應(yīng)的半胱氨酸脫硫酶發(fā)生構(gòu)象變化，使其活性位點(diǎn)半胱氨酸朝向底物半胱氨酸移動5.5埃以發(fā)起攻擊的催化機(jī)制。最新研究成果以“Structural Analysis of an L-Cysteine Desulfurase from an Ssp DNA Phosphorothioation System”為題發(fā)表在《mBio》雜志上。劉立瓊等為第一作者，吳更、王連榮為通訊作者，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一單位。本文是團(tuán)隊(duì)自2018年Nature Communications上發(fā)表的細(xì)菌采用SBD結(jié)構(gòu)域識別硫化修飾DNA的結(jié)構(gòu)機(jī)理及2020年Nature Microbiology上發(fā)表的II型DNA硫化修飾系統(tǒng)的SspB、SspE晶體結(jié)構(gòu)的延續(xù)和擴(kuò)展。在細(xì)菌的DNA硫化修飾（不管是早先發(fā)現(xiàn)的Dnd修飾系統(tǒng)還是新近發(fā)現(xiàn)的Ssp修飾系統(tǒng)）途徑中，都由一個半胱氨酸脫硫酶催化第一步的反應(yīng)，即半胱氨酸脫硫酶的活性位點(diǎn)半胱氨酸對底物半胱氨酸上的硫原子發(fā)起親核攻擊反應(yīng)，將活化的硫原子轉(zhuǎn)移到半胱氨酸脫硫酶的活性位點(diǎn)半胱氨酸上，以進(jìn)行后續(xù)的將硫原子加進(jìn)DNA的反應(yīng)。2020年4月初團(tuán)隊(duì)在Nature Microbiology上發(fā)表的文章“SspABCD-SspE is a phosphorothioation-sensing bacterial defense system with broad antiphage activities”，從探索海洋弧菌的高頻單鏈磷硫酰化修飾入手，通過比較基因組學(xué)和分子遺傳學(xué)手段，鑒定出以SspABCD為修飾元、SspE為限制元的單鏈磷硫酰化限制-修飾系統(tǒng)。該系統(tǒng)與之前發(fā)現(xiàn)的磷硫酰化（以DndABCDE為修飾元以產(chǎn)生雙鏈DNA磷硫酰化、DndFGH為限制元）的Dnd系統(tǒng)均迥然不同，并首次闡明了細(xì)菌磷硫酰化限制-修飾系統(tǒng)賦予宿主抑制噬菌體入侵的能力。同時，通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物化學(xué)手段，解析了SspB蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，揭示其兩個保守motif的關(guān)鍵殘基對其DNA缺刻酶活性非常重要；解析了SspE蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其N端結(jié)構(gòu)域有依賴于DNA磷硫酰化修飾的NTP水解酶活性，而其C端結(jié)構(gòu)域有DNA缺刻酶活性，從而闡明了該系統(tǒng)DNA磷硫酰化修飾與限制兩部分功能耦合的分子機(jī)理。研究還發(fā)現(xiàn)SspABCD作為修飾蛋白在宿主基因組DNA上產(chǎn)生磷硫酰化修飾，SspE作為限制元能夠感應(yīng)基因組DNA上的磷硫酰化修飾從而區(qū)別宿主自身與外源的遺傳物質(zhì)，并利用其核酸酶活性對入侵噬菌體的DNA進(jìn)行大范圍的缺刻，從而抑制噬菌體DNA的復(fù)制。本研究解析了新發(fā)現(xiàn)的II型DNA硫化修飾系統(tǒng)中的半胱氨酸脫硫酶SspA（來源于弧菌）與底物半胱氨酸的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，分辨率為1.8埃。結(jié)構(gòu)揭示SspA通過其天冬酰胺N150和精氨酸R340殘基來識別底物半胱氨酸，如果將這兩個殘基突變則會嚴(yán)重破壞細(xì)菌的DNA硫化修飾。在結(jié)構(gòu)中，SspA的活性位點(diǎn)半胱氨酸C314與底物半胱氨酸的距離長達(dá)8.9埃，這就產(chǎn)生了一個有趣的問題——SspA是怎么催化脫硫反應(yīng)的？通過計算機(jī)分子動力學(xué)模擬，作者發(fā)現(xiàn)SspA的活性位點(diǎn)半胱氨酸C314在催化過程中向底物半胱氨酸移動了5.5埃，從而把它們之間的距離縮短到便于發(fā)生反應(yīng)的范圍內(nèi)。本研究通過簡正模式分析，發(fā)現(xiàn)弧菌的SspA、大腸桿菌的IscS、鏈霉菌的DndA（這兩個都是I型DNA硫化修飾系統(tǒng)的）的活性位點(diǎn)半胱氨酸雖然處在不同的相對位置和不同的二級結(jié)構(gòu)上，但都有著向各自的底物半胱氨酸的運(yùn)動。本研究進(jìn)一步通過在上海光源BL19U2生物小角X射線散射（簡稱SAXS）線站收集的數(shù)據(jù)，從頭搭建了SspA在溶液中結(jié)構(gòu)的分子模型。發(fā)現(xiàn)SspA在溶液中的結(jié)構(gòu)與分子動力學(xué)模擬后SspA的結(jié)構(gòu)更為接近，它們之間的SAXS數(shù)據(jù)的χ2偏差只有1.04埃，遠(yuǎn)低于從SspA的晶體結(jié)構(gòu)推算出的SAXS數(shù)據(jù)之間的χ2偏差3.70埃。這從實(shí)驗(yàn)上證實(shí)了前述的計算機(jī)分子動力學(xué)模擬和簡正模式分析的結(jié)果。弧菌SspA的活性位點(diǎn)半胱氨酸在催化過程中，活性位點(diǎn)半胱氨酸朝向底物半胱氨酸移動了5.5埃的距離（A）分子動力學(xué)模擬  （B）簡正模式分析  （C）小角X射線散射實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與晶體結(jié)構(gòu)經(jīng)過分子動力學(xué)模擬后的結(jié)果和晶體結(jié)構(gòu)的比較  本研究通過X射線晶體結(jié)構(gòu)解析、分子動力學(xué)模擬、小角X射線散射等多種研究手段的結(jié)合，揭示了細(xì)菌DNA硫化修飾這一神奇現(xiàn)象中催化關(guān)鍵的第一步半胱氨酸底物脫硫反應(yīng)的酶的催化機(jī)理，解答了半胱氨酸脫硫酶家族是如何克服活性位點(diǎn)半胱氨酸與底物半胱氨酸之間很長的距離這一長期懸而未決的問題，使人們對于細(xì)菌DNA硫化修飾的認(rèn)識和理解又前進(jìn)了一步。該研究獲國家自然科學(xué)基金（31872627、31670106）的支持。????

工業(yè)上有機(jī)磷化合物的起始原料都是從白磷（ P4 ）出發(fā)，傳統(tǒng)路線需要多步，使用氯氣，經(jīng)由 PCl3 劇毒化合物，同時釋放大量鹽酸，對環(huán)境污染大。從白磷活化直接合成有機(jī)膦化合物，因避開氯氣的使用，該過程具有簡單、高效、綠色和環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。近三十年來，盡管白磷活化的研究一直被人們所關(guān)注并取得了一些進(jìn)展，但從白磷出發(fā)直接構(gòu)建有機(jī)膦化合物存在的主要問題是：反應(yīng)選擇性差；產(chǎn)率底。因此，由白磷直接、高效、高選擇性地合成有機(jī)膦化合物具有重要的理論意義和應(yīng)用價值。

四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的新冠病毒重組蛋白疫苗已開展動物實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)室發(fā)揮自身的技術(shù)優(yōu)勢，聯(lián)合浙江特瑞斯藥業(yè)、成都國家GLP中心、四川省人民醫(yī)院以及國藥成都生物制品研究所等單位進(jìn)行協(xié)同攻關(guān)。 該疫苗的研發(fā)得到了四川省、教育部與科技部以及成都市等方面的高度重視與大力支持。研究團(tuán)隊(duì)力爭在3-4個月內(nèi)，通過小鼠、兔與猴等動物實(shí)驗(yàn)與一系列的研究，證明該疫苗的有效性與安全性，向國家進(jìn)一步申報人體臨床試驗(yàn)。 新冠病毒重組疫苗動物實(shí)驗(yàn)研究

項(xiàng)目概況 市政設(shè)施項(xiàng)目多數(shù)是各地政府財政投資為主的建設(shè)項(xiàng)目，這些項(xiàng)目投資建設(shè)是否成功，不僅關(guān)系到項(xiàng)目本身社會效益的發(fā)揮，而且關(guān)系到是否合理使用納稅人的錢的問題，因此，各級政府對市政設(shè)施投資項(xiàng)目的效果都十分關(guān)心。 通常項(xiàng)目建成投入使用后若干年，才能更客觀地評價投資效果。主要特點(diǎn) 通過對已投入使用2-3年后的市政投資項(xiàng)目進(jìn)行后評價研究，包括技術(shù)與經(jīng)濟(jì)后評價，實(shí)施過程后評價，環(huán)境影響后評價，社會效益后評價，項(xiàng)目管理后評價等內(nèi)容，從而提煉出一套市政投資項(xiàng)目后評價的指標(biāo)體系和科學(xué)方法。技術(shù)指標(biāo) 評價的經(jīng)濟(jì)效益指標(biāo)主要有償債能力指標(biāo)、盈利能力指標(biāo)、現(xiàn)金能力指標(biāo)、資產(chǎn)負(fù)債能力指標(biāo)、成長能力指標(biāo)5類。

利用全基因組芯片對52對驅(qū)動基因陰性肺腺癌腫瘤組織和相鄰正常組織進(jìn)行候選基因的篩選，通過KEGG信號通路富集分析發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號通路在驅(qū)動基因陰性肺腺癌中高度激活，并得到41個Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)的差異表達(dá)基因。在實(shí)驗(yàn)階段，課題組運(yùn)用組織芯片技術(shù)(TMAs)和LASSO Cox回歸分析進(jìn)一步對41個候選基因進(jìn)行篩選，最終構(gòu)建了一個由CTNNB1、SOX9、DVL3和Wnt2b組成的預(yù)后相關(guān)classifier（CSDW）。依據(jù)CSDW classifier,驅(qū)動基因陰性肺腺癌患者可被分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組，并且高風(fēng)險患者的總生存率顯著差于低風(fēng)險患者（[HR]10.42,6.46-16.79;p<0.001）。在驗(yàn)證階段，課題組收集了內(nèi)部驗(yàn)證組樣本和兩個獨(dú)立的外部驗(yàn)證組樣本。經(jīng)過驗(yàn)證分析，CSDW classifier被證實(shí)可作為預(yù)測驅(qū)動基因陰性肺腺癌患者預(yù)后的可靠工具，同時為驅(qū)動基因陰性肺腺癌的治療提供新的靶點(diǎn)。

工程問題涉及的學(xué)科面越來越復(fù)雜,技術(shù)難度越來越大,依靠過去單一的實(shí)驗(yàn)方法已很難解決生產(chǎn)中的實(shí)際問題，要求綜合各種技術(shù)方面、多學(xué)科、多專業(yè)的技術(shù)人員必須密切配合、協(xié)同作戰(zhàn)。采用多學(xué)科綜合研究的方法來解決生產(chǎn)中的重大課題是工程界必然的發(fā)展趨勢。工程數(shù)值模擬是指：針對某典型過程的特殊應(yīng)用要求，采用相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型（數(shù)理方程及必要的物理、化學(xué)模型）及數(shù)值方法進(jìn)行計算機(jī)模擬，分析、評估在給定條件下的工程設(shè)計合理性，并確定修正措施的過程。CFD技術(shù)(CFD數(shù)值模擬)：CFD技術(shù)--流動、傳熱、傳質(zhì)、燃燒、多相流、化學(xué)反應(yīng)、流變學(xué)、非牛頓流體等過程的數(shù)值模擬及分析技術(shù)的總稱。

【項(xiàng)目簡介】 本項(xiàng)目屬中藥資源學(xué)科領(lǐng)域。圍繞我國中藥資源生產(chǎn)與利用過程中亟待解決的若干瓶頸問題，通過十余年的創(chuàng)新研究和探索實(shí)踐，先后在6項(xiàng)國家和省部級科技項(xiàng)目支持下，率先在國內(nèi)外提出和建立了中藥資源化學(xué)研究體系，并在10余種重要特色藥用生物資源生產(chǎn)和利用中得到成功實(shí)踐，產(chǎn)生了顯著的經(jīng)濟(jì)和社會效益。獲得國家授權(quán)發(fā)明專利12項(xiàng)；建立國家、地方及企業(yè)技術(shù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)36項(xiàng)；研制開發(fā)特色中藥新藥和功能性產(chǎn)品8個，其中3項(xiàng)已生產(chǎn)、5項(xiàng)獲國家新藥臨床批件；發(fā)表學(xué)術(shù)論文116篇，其中SCI刊源收載41篇；編著出版相關(guān)學(xué)術(shù)專著3部。 【研發(fā)團(tuán)隊(duì)】 本研究團(tuán)隊(duì)以繼承、發(fā)展、創(chuàng)新為團(tuán)隊(duì)理念，運(yùn)用中藥資源化學(xué)研究思路與研究技術(shù)體系探討中藥資源的基本規(guī)律，創(chuàng)新中藥資源生產(chǎn)與綜合利用技術(shù)，以保障中醫(yī)藥現(xiàn)代化的物質(zhì)基礎(chǔ)。集聚一批年富力強(qiáng)的中青年專家骨干，激發(fā)團(tuán)隊(duì)的創(chuàng)新潛力，使中藥資源研究學(xué)術(shù)水平、技術(shù)創(chuàng)新以及推廣應(yīng)用在全國取得顯著成就，并具有明顯優(yōu)勢。 【應(yīng)用前景】 本項(xiàng)成果應(yīng)用于中藥資源生產(chǎn)與利用過程，將顯著提升藥材品質(zhì)和產(chǎn)量，增加資源生產(chǎn)面積，拓展了國內(nèi)外市場，推動中藥材規(guī)范化和規(guī)模化生產(chǎn)，提高藥材生產(chǎn)區(qū)域和經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的經(jīng)濟(jì)水平，為區(qū)域性農(nóng)村產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整做出了貢獻(xiàn)。    【獲得獎項(xiàng)】獲得國家科技進(jìn)步二等獎。