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細菌/病毒/組織感染活體組織研究NMT工作站
“NMT界喬布斯”許越先生推薦創新平臺
中關村NMT產業聯盟推介成員單位創新產品
“生物安全，人人有責”
推出背景：
在國際競爭白熱化，戰爭形態多樣化的今天，生物安全已成為國家安全的重要組成部分，為積極應對這一挑戰，2019年10月，生物安全法草案于首次提請十三屆全國人大常委會第十四次會議審議。本次新冠肺炎疫情的爆發，讓各界更加意識到，生物安全對于確保國家安全、保障社會穩定、人民群眾生命安全和身體健康的重要性。
國家安全就是國家競爭，歸根結底又是科技實力的競爭！因此，作為中國的高新技術企業，中關村NMT聯盟的會員單位，旭月（北京）科技有限公司利用20多年的技術積累，以NMT：非損傷微測技術為底層核心技術，迅速推出了與國家生物安全相關多種檢驗，監測儀器設備，以及適用于多個學科及領域的研發平臺：
《NMT生物安全創新平臺》特制系列產品！
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應對挑戰：
1）組織器官水平研究：隨著研究的深入，單細胞的生理狀態，以及對不同環境的生理反應，與處于機體組織器官中的細胞的差異，已逐漸成為研究中的瓶頸。NMT不僅可以檢測單細胞，還可以實現對細胞的原位檢測，以及對活體組織器官的在體檢測，很好地彌補了這一研究手段的空白。
2）活體研究：可在離體或在體的情況下，對活體組織，開展代謝研究，無需提取、無需染色。
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分類及用途：
1）《細菌感染活體組織研究NMT工作站 》（型號：NMT-BIT-100）
基于底層核心NMT技術，以及成熟的技術解決方案，讓科研人員可以馬上投入相關科研創新工作。
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2）《細菌感染活體組織研究NMT工作站 》（型號：NMT-BIT-200）
基于底層核心NMT技術，結合自身科研興趣，以及其它相關技術參數，在我方技術人員協助下形成技術解決方案，讓科研人員建立更具獨有創新特色的實驗平臺。
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《細菌感染活體組織研究NMT工作站 》（型號：NMT-BIT-100）
應對挑戰：
1）組織器官水平研究：隨著研究的深入，單細胞的生理狀態，以及對不同環境的生理反應，與處于機體組織器官中的細胞的差異，已逐漸成為研究中的瓶頸。NMT不僅可以檢測單細胞，還可以實現對細胞的原位檢測，以及對活體組織器官的在體檢測，很好地彌補了這一研究手段的空白。
2）活體研究：可在離體或在體的情況下，對活體組織，開展代謝研究，無需提取、無需染色。
用途：
基于底層核心NMT技術，以及成熟的技術解決方案，讓科研人員可以馬上投入相關科研創新工作。
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參數：
1.基本功能：
1.1針對細菌感染活體組織代謝研究設計
1.2活體、原位、非損傷檢測
1.3可檢測指標：H+、K+、Na+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Cl-、O2、H2O2
2.性能：
2.1自動化操作
2.2長時間實時和動態監測
2.3無需標記
2.4立體3D流速檢測
3.軟件：
3.1imFluxes智能軟件，可直接檢測、輸出離子分子的濃度與流速
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《細菌感染活體組織研究NMT工作站 》（型號：NMT-BIT-200）
應對挑戰：
1）組織器官水平研究：隨著研究的深入，單細胞的生理狀態，以及對不同環境的生理反應，與處于機體組織器官中的細胞的差異，已逐漸成為研究中的瓶頸。NMT不僅可以檢測單細胞，還可以實現對細胞的原位檢測，以及對活體組織器官的在體檢測，很好地彌補了這一研究手段的空白。
2）活體研究：可在離體或在體的情況下，對活體組織，開展代謝研究，無需提取、無需染色。
用途：
基于底層核心NMT技術，結合自身科研興趣，以及其它相關技術參數，在我方技術人員協助下形成技術解決方案，讓科研人員建立更具獨有創新特色的實驗平臺。
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參數：
1.基本功能：
1.1針對細菌感染活體組織代謝研究和研發設計
1.2活體、原位、非損傷檢測
1.3可檢測指標：H+、K+、NH4+、Na+、Ca2+、Mg2+、Cl-、O2、H2O2
1.4可實時監測和記錄檢測時的環境參數：溫度、濕度、大氣壓、海拔、經緯度
1.5可拓展檢測指標：HCO3-、NH3、葡萄糖、NADPH、ATP
2.性能：
2.1自動化操作
2.2長時間實時和動態監測
2.3無需標記
2.4立體3D流速檢測
3.軟件：
3.1imFluxes智能軟件，可直接檢測、輸出離子分子的濃度與流速，以及檢測時的環境參數
旭月（北京）科技有限公司
2021-08-23
細菌/病毒/寄生蟲毒理研究NMT工作站
“NMT界喬布斯”許越先生推薦創新平臺
中關村NMT產業聯盟推介成員單位創新產品
“生物安全，人人有責”
推出背景：
在國際競爭白熱化，戰爭形態多樣化的今天，生物安全已成為國家安全的重要組成部分，為積極應對這一挑戰，2019年10月，生物安全法草案于首次提請十三屆全國人大常委會第十四次會議審議。本次新冠肺炎疫情的爆發，讓各界更加意識到，生物安全對于確保國家安全、保障社會穩定、人民群眾生命安全和身體健康的重要性。
國家安全就是國家競爭，歸根結底又是科技實力的競爭！因此，作為中國的高新技術企業，中關村NMT聯盟的會員單位，旭月（北京）科技有限公司利用20多年的技術積累，以NMT：非損傷微測技術為底層核心技術，迅速推出了與國家生物安全相關多種檢驗，監測儀器設備，以及適用于多個學科及領域的研發平臺：
《NMT生物安全創新平臺》特制系列產品！
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應對挑戰：
1）活體組織器官水平研究：隨著研究的深入，單細胞的生理狀態，以及對藥物的毒性生理反應，與處于機體組織器官中的細胞的差異，已逐漸成為研究中的瓶頸。以斑馬魚魚鰓、皮膚上的離子細胞作為研究對象，模擬人體腎臟細胞，研究腫瘤化療藥物腎毒性。NMT可實現對活體斑馬魚幼魚皮膚離子細胞、活體成體斑馬魚魚鰓上的離子細胞的直接檢測，精確評價藥物對其泌氫、排氨功能的影響。
分類及用途：
1）《細菌毒理研究NMT工作站》（型號：NMT-BTR-100）
基于底層核心NMT技術，以及成熟的技術解決方案，讓科研人員可以馬上投入相關科研創新工作。
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2）《細菌毒理研究NMT工作站》（型號：NMT-BTR-200）
基于底層核心NMT技術，結合自身科研興趣，以及其它相關技術參數，在我方技術人員協助下形成技術解決方案，讓科研人員建立更具獨有創新特色的實驗平臺。
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《細菌毒理研究NMT工作站》（型號：NMT-BTR-100）
應對挑戰：
1）活體組織器官水平研究：隨著研究的深入，單細胞的生理狀態，以及對藥物的毒性生理反應，與處于機體組織器官中的細胞的差異，已逐漸成為研究中的瓶頸。以斑馬魚魚鰓、皮膚上的離子細胞作為研究對象，模擬人體腎臟細胞，研究腫瘤化療藥物腎毒性。NMT可實現對活體斑馬魚幼魚皮膚離子細胞、活體成體斑馬魚魚鰓上的離子細胞的直接檢測，精確評價藥物對其泌氫、排氨功能的影響。
用途：
基于底層核心NMT技術，以及成熟的技術解決方案，讓科研人員可以馬上投入相關科研創新工作。
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參數：
1.基本功能：
1.1針對細菌毒理研究設計
1.2活體、原位、非損傷檢測
1.3可檢測指標：H+、K+、Na+、NH4+、Ca2+、Cl-、O2
2.性能：
2.1自動化操作
2.2長時間實時和動態監測
2.3無需標記
2.4立體3D流速檢測
3.軟件：
3.1imFluxes智能軟件，可直接檢測、輸出離子分子的濃度與流速
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《細菌毒理研究NMT工作站》（型號：NMT-BTR-200）
應對挑戰：
1）活體組織器官水平研究：隨著研究的深入，單細胞的生理狀態，以及對藥物的毒性生理反應，與處于機體組織器官中的細胞的差異，已逐漸成為研究中的瓶頸。以斑馬魚魚鰓、皮膚上的離子細胞作為研究對象，模擬人體腎臟細胞，研究腫瘤化療藥物腎毒性。NMT可實現對活體斑馬魚幼魚皮膚離子細胞、活體成體斑馬魚魚鰓上的離子細胞的直接檢測，精確評價藥物對其泌氫、排氨功能的影響。
用途：
基于底層核心NMT技術，結合自身科研興趣，以及其它相關技術參數，在我方技術人員協助下形成技術解決方案，讓科研人員建立更具獨有創新特色的實驗平臺。
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參數：
1.基本功能：
1.1針對細菌毒理研究和研發設計
1.2活體、原位、非損傷檢測
1.3可檢測指標：H+、K+、Na+、NH4+、Ca2+、Cl-、O2
1.4可實時監測和記錄檢測時的環境參數：溫度、濕度、大氣壓、海拔、經緯度
1.5配備新指標拓展功能
2.性能：
2.1自動化操作
2.2長時間實時和動態監測
2.3無需標記
2.4立體3D流速檢測
3.軟件：
3.1imFluxes智能軟件，可直接檢測、輸出離子分子的濃度與流速，以及檢測時的環境參數
旭月（北京）科技有限公司
2021-08-23
抗菌/病毒/寄生蟲個性化用藥NMT工作
“NMT界喬布斯”許越先生推薦創新平臺
中關村NMT產業聯盟推介成員單位創新產品
“生物安全，人人有責”
推出背景：
在國際競爭白熱化，戰爭形態多樣化的今天，生物安全已成為國家安全的重要組成部分，為積極應對這一挑戰，2019年10月，生物安全法草案于首次提請十三屆全國人大常委會第十四次會議審議。本次新冠肺炎疫情的爆發，讓各界更加意識到，生物安全對于確保國家安全、保障社會穩定、人民群眾生命安全和身體健康的重要性。
國家安全就是國家競爭，歸根結底又是科技實力的競爭！因此，作為中國的高新技術企業，中關村NMT聯盟的會員單位，旭月（北京）科技有限公司利用20多年的技術積累，以NMT：非損傷微測技術為底層核心技術，迅速推出了與國家生物安全相關多種檢驗，監測儀器設備，以及適用于多個學科及領域的研發平臺：
《NMT生物安全創新平臺》特制系列產品！
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應對挑戰：
1）活體組織原位研究：NMT可實現活體組織層面研究，結果更貼近體內的真實情況。
2）量化研究：利用分子、離子流速，為個體化用藥提供量化、標準化數據支撐。
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分類及用途：
1）《抗菌個性化用藥NMT工作站》（型號：NMT-ABM-100）
基于底層核心NMT技術，以及成熟的技術解決方案，讓科研人員可以馬上投入相關科研創新工作。
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2）《抗菌個性化用藥NMT工作站》（型號：NMT-ABM-200）
基于底層核心NMT技術，結合自身科研興趣，以及其它相關技術參數，在我方技術人員協助下形成技術解決方案，讓科研人員建立更具獨有創新特色的實驗平臺。
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《抗菌個性化用藥NMT工作站》（型號：NMT-ABM-100）
應對挑戰：
1）活體組織原位研究：NMT可實現活體組織層面研究，結果更貼近體內的真實情況。
2）量化研究：利用分子、離子流速，為個體化用藥提供量化、標準化數據支撐。
用途：
基于底層核心NMT技術，以及成熟的技術解決方案，讓科研人員可以馬上投入相關科研創新工作。
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參數：
1.基本功能：
1.1針對抗菌個性化用藥研究設計
1.2活體、原位、非損傷檢測
1.3可檢測指標：H+、K+、Na+、Ca2+、Cl-、O2、H2O2
2.性能：
2.1自動化操作
2.2長時間實時和動態監測
2.3無需標記
2.4立體3D流速檢測
3.軟件：
3.1imFluxes智能軟件，可直接檢測、輸出離子分子的濃度與流速
《抗菌個性化用藥NMT工作站》（型號：NMT-ABM-200）
應對挑戰：
1）活體組織原位研究：NMT可實現活體組織層面研究，結果更貼近體內的真實情況。
2）量化研究：利用分子、離子流速，為個體化用藥提供量化、標準化數據支撐。
用途：
基于底層核心NMT技術，結合自身科研興趣，以及其它相關技術參數，在我方技術人員協助下形成技術解決方案，讓科研人員建立更具獨有創新特色的實驗平臺。
參數：
1.基本功能：
1.1針對抗菌個性化用藥研究和研發設計
1.2活體、原位、非損傷檢測
1.3可檢測指標：H+、K+、Na+、Ca2+、Cl-、O2、H2O2
1.4可實時監測和記錄檢測時的環境參數：溫度、濕度、大氣壓、海拔、經緯度
1.5配備新指標拓展功能
2.性能：
2.1自動化操作
2.2長時間實時和動態監測
2.3無需標記
2.4立體3D流速檢測
3.軟件：
3.1imFluxes智能軟件，可直接檢測、輸出離子分子的濃度與流速，以及檢測時的環境參數
旭月（北京）科技有限公司
2021-08-23
應用于新冠肺炎輔助治療及大健康產業的高濃度氫氧呼吸機
北京工業大學
2021-04-14
用于哮喘—氣道高反應性疾病治療的CD38酶抑制劑
項目簡介 目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質激素類藥物與β2受體激動劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂；減弱機體抵抗力，阻礙組織修復，延緩組織愈合；抑制兒童生長發育。β2受體激動劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學刺激，呈現過度反應，是支氣管哮喘病人區別于正常人的重要特征。CD38分子表達與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調節細胞內Ca2+的釋放而調節細胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細胞內Ca2+的濃度，CD38分子可以調節細胞內Ca2+的濃度進而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發病機制中起到非常重要的作用。圖1.T化合物的化學結構 本項目重點研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應、氧化損傷及氣道高反應，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應模型，同時給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發現經該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見表1）、動態肺順應性明顯增加、肺病變程度減輕（見圖2）。 應用范圍 流行病學結果表明，中國有大約3000萬哮喘病人。其中，兒童哮喘發病率約1.5%，成人發病率約1.24%。由于哮喘發病率不斷地增高，預計在未來15-20年內患者總人數將增至4億人。T化合物可以有效治療哮喘病人氣道高反應癥狀、副作用小，具有良好的藥物開發前景，我國每年有超過3000萬人出現哮喘發病，假設僅僅5%的病人（150萬）接受5000元的抗哮喘治療，則年銷售額可望達到75億元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常對照組 ＃ P<0.05 vs 模型組項目階段 本項目處于臨床前階段。化合物合成路線合理，產率高。適合產業化。我們的研究發現，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通過抑制CD38酶活性，擴張氣管平滑肌對癥治療氣道高反應性疾病之外，還具有抗炎、抗氧化作用，未發現明顯毒副作用。 圖2.各組小鼠肺組織病理切片HE染色圖左上，正常對照組；中上，模型組；右上，陽性藥1激素組；左下，陽性藥2美普清組；中下，H化合物組；右下，T化合物組知識產權 已經獲得發明專利授權。合作方式 技術轉讓。
北京大學
2021-04-11
用于哮喘—氣道高反應性疾病治療的CD38酶抑制劑
目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質激素類藥物與β2受體激動劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂；減弱機體抵抗力，阻礙組織修復，延緩組織愈合；抑制兒童生長發育。β2受體激動劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學刺激，呈現過度反應，是支氣管哮喘病人區別于正常人的重要特征。CD38分子表達與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調節細胞內Ca2+的釋放而調節細胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細胞內Ca2+的濃度，CD38分子可以調節細胞內Ca2+的濃度進而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發病機制中起到非常重要的作用。 本項目重點研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應、氧化損傷及氣道高反應，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應模型，同時給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發現經該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見表1）、動態肺順應性明顯增加、肺病變程度減輕（見圖2）。
北京大學
2021-02-01
用于哮喘—氣道高反應性疾病治療的CD38酶抑制劑
目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質激素類藥物與β2受體激動劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂；減弱機體抵抗力，阻礙組織修復，延緩組織愈合；抑制兒童生長發育。β2受體激動劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。
氣道高反應性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學刺激，呈現過度反應，是支氣管哮喘病人區別于正常人的重要特征。CD38分子表達與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調節細胞內Ca2+的釋放而調節細胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細胞內Ca2+的濃度，CD38分子可以調節細胞內Ca2+的濃度進而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發病機制中起到非常重要的作用。
本項目重點研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應、氧化損傷及氣道高反應，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應模型，同時給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發現經該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低、動態肺順應性明顯增加、肺病變程度減輕。
北京大學
2021-01-12
新冠病毒與SARS存在交叉保護表位的研究
同濟大學曹志偉教授團隊與上海市公共衛生臨床中心合作，關于武漢新型冠狀病毒2019-nCoV抗原性計算的文章（Identification of potential cross-protective epitope between 2019-nCoV and SARS virus），2020年1月30日在 Journal of Genetics and Genomics在線發表。 研究表明，S蛋白是冠狀病毒與宿主細胞表面ACE2受體結合、進而介導病毒入宿主細胞的關鍵表面蛋白，是疫苗抗體研發的重要靶點。基于具有自主知識產權的免疫原性計算工具CE-Blast，研究小組對所有冠狀病毒的S蛋白進行了系統性的結構模擬和免疫原性掃描，計算了新病毒與已知17種冠狀病毒亞型之間的免疫原性距離，發現新病毒S蛋白的免疫原性總體上與SARS更為接近。進一步計算揭示，2019武漢新冠狀病毒與SARS冠狀病毒的S抗原在受體接合區域（RBD）上存在潛在交叉反應表位。最為重要的是，其中一處與人ACE2受體結合位點緊密毗鄰。因此，針對該表位區域研發抗體，空間位阻效應可能阻斷病毒與ACE2受體的結合，有望起到病毒感染保護作用。同時，針對該表位區域的SARS抗體，可能對2019新病毒具有潛在臨床治療價值。
同濟大學
2021-04-10
15分鐘新冠病毒感染快檢產品
南京大學健康醫療大數據國家研究院與南京大學校友企業江蘇美克醫學技術有限公司聯合研發出的15分鐘快速檢測新型冠狀病毒感染的IgM/IgG抗體檢測試劑盒(免疫層析法)，已在江蘇省各地市疾病預防控制中心投入使用。這款試劑盒經過南京市第二醫院等單位的大樣本試用檢測，發現能夠快速、簡便、準確的篩查新型冠狀病毒感染患者，完全符合市場的迫切需求。 南京大學將首批免費向淮安市捐贈1萬人份的新型冠狀病毒（2019-nCoV）lgM/lgG抗體檢測試劑盒投入人群監測。研發產品 由南京大學與美克醫學聯合研制成功的新型冠狀病毒（2019-nCoV）lgM/lgG抗體檢測試劑盒應用了免疫層析法。lgM/lgG抗體是從感染到發病中出現的人體抗體，是近期感染的標志。在感染過程中lgM是人體免疫系統中首先出現的抗體，然后lgG抗體出現，伴隨著lgM抗體衰減。檢測急性感染期新型冠狀病毒（2019-nCoV）特異性lgM/lgG抗體具有敏感性高、診斷及時、能判定疑似者是否感染等優點。因此，檢測新型冠狀病毒(2019-nCov)lgM抗體具有重要的臨床意義，對有效控制大規模傳播具有重要的意義。 新型冠狀病毒（2019-nCoV）lgM/lgG抗體檢測試劑盒目前已投入人群監測中，在首批試用后，快速、簡便、有效、精準的病毒檢測效果得到北京疾病預防控制中心、江蘇省疾病預防控制中心和華中科技大學協和武漢紅十字會醫院等多省市疾控中心、省傳染病醫院、多家教學醫院20多家醫療機構的肯定，并積極響應加入新型冠狀病毒（2019-nCoV）lgM/lgG抗體檢測產品的驗證工作中。
南京大學
2021-04-10
新冠病毒IgM/IgG抗體聯合檢測試劑盒
南開大學生命科學學院丁丹教授團隊牽頭，聯合南方醫科大學南方醫院鄭磊教授團隊、華南理工大學唐本忠院士團隊、深圳金準生物醫學工程有限公司開展聯合攻關,成功研制出新冠病毒IgM/IgG抗體聯合檢測試劑盒，并已實現量產。 1例（63.9%），IgG陽性138例（87.3%），在151例健康對照及非新冠肺炎疾病中特異性為98.7%。
南開大學
2021-04-10