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磷酸鞘氨醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Spns2）是磷酸鞘氨醇轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的關(guān)鍵 蛋白，多項(xiàng)研究表明，Spns2 在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用，是 抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物開發(fā)的新型靶點(diǎn)，國內(nèi)外尚未有以該靶點(diǎn)開發(fā)的藥物上市。具有較大的市場(chǎng)機(jī)遇。 本項(xiàng)目組前期研究中篩選出了一系列 Spns2 抑制劑，發(fā)現(xiàn)候選藥 物 S1P-A1 對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移具有很好的抑制作用。體外研究結(jié)果顯示其對(duì) 乳腺癌，結(jié)腸癌等腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移具有很好的抑制作用，對(duì)部分細(xì)胞 的 IC50 小于 1μM，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其對(duì)黑色素瘤、乳腺癌、肝癌 的肺轉(zhuǎn)移抑制率可達(dá) 90%以上，顯著延長模型小鼠的生存期，有望開 發(fā)為抗腫瘤轉(zhuǎn)移的 1 類化藥新藥。 目前該藥的成藥性評(píng)價(jià)工作已經(jīng)基本完成，該藥成藥性良好。藥 學(xué)研究工作包括藥物的結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、加速穩(wěn)定性及長期穩(wěn)定 性研究工作已經(jīng)完成；藥代動(dòng)力學(xué)研究已經(jīng)完成，初步獲得了藥物的 藥-時(shí)曲線，達(dá)峰時(shí)間及達(dá)峰濃度；藥物制劑研究工作基本完成，藥物 可以制備成口服片劑、膠囊劑、散劑、注射劑等；藥物的安全性評(píng)價(jià) 預(yù)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成，該藥對(duì)成年大鼠無明顯毒性。該項(xiàng)目后期將進(jìn)一步 對(duì)候選藥物 S1P-A1 進(jìn)行臨床前研究，按照 CFDA 的要求，完成正式 的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及藥學(xué)研究，藥代研究和安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，最終申報(bào)臨 床試驗(yàn)批件。 預(yù)期產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益： 臨床腫瘤病人的死亡 90%是由于腫瘤轉(zhuǎn)移引起的，腫瘤的術(shù)后轉(zhuǎn) 移亦是臨床常見現(xiàn)象。目前抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物療效并不理想，而且毒副 作用較大?？鼓[瘤轉(zhuǎn)移藥物的市場(chǎng)潛力巨大，該藥若能開發(fā)成功將可 以填補(bǔ)抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物缺乏的市場(chǎng)空白。 合作方式及條件： 希望進(jìn)行專利轉(zhuǎn)讓，或者與投資者共同開發(fā)，申報(bào)臨床試驗(yàn)批件， 并進(jìn)行臨床研究。

1. 痛點(diǎn)問題 Wnt/β-catenin信號(hào)通路的持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生發(fā)展，例如結(jié)腸癌、胃癌、肝癌等。通過特異性降解β-catenin來抑制腫瘤中的Wnt信號(hào)被認(rèn)為是一種最直接有效的抗癌策略。過去以β-catenin為靶點(diǎn)的Wnt信號(hào)抑制劑幾乎都是小分子，但小分子抑制劑很難對(duì)β-catenin進(jìn)行徹底的抑制，到目前為止沒有β-catenin的小分子抑制劑被批準(zhǔn)臨床使用。因此，開發(fā)特異性降解β-catenin的新型藥物具有極大的臨床應(yīng)用價(jià)值。 2. 解決方案 本項(xiàng)目采用蛋白降解靶向嵌合PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技術(shù)，將VHL泛素連接酶的配體肽段用化學(xué)合成的方法和訂書肽xStAx連接起來，得到靶向嵌合體多肽xStAx-VHL。該嵌合體多肽能夠持續(xù)穩(wěn)定地降解腸癌細(xì)胞內(nèi)的β-catenin蛋白，從而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)。在小鼠的小腸類器官系統(tǒng)中，xStAx-VHL能夠有效地抑制類器官的存活，xStAx-VHL也能明顯的抑制結(jié)腸癌細(xì)胞在裸鼠皮下的成瘤作用，而且可以顯著減少小鼠結(jié)腸癌模型中的腫瘤數(shù)量。此外，xStAx-VHL可以通過特異性降解β-catenin來影響結(jié)腸癌患者來源的腫瘤類器官的生存。本項(xiàng)目首次報(bào)道了一種利用PROTAC技術(shù)合成的靶向降解β-catenin的嵌合體多肽,不僅可以在細(xì)胞內(nèi)特異性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，而且還能在多個(gè)腫瘤模型中抑制細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生發(fā)展。

齲病是在以細(xì)菌為主的多種因素影響下，牙體硬組織發(fā)生的慢性進(jìn)行性破壞性感染性疾病。WHO 將列為僅次于心血管病、腫瘤之后的第三大非傳染性重點(diǎn)防治疾病。變形鏈球菌(Streptococcus mutans，SM)是齲病的主要致病菌，為革蘭氏陽性菌，厭氧或兼性厭氧，抑制其生長可有效治療齲 。變形鏈球菌以生物膜（SM biofilm）的形式存在并致齲。以生物膜形式存在的細(xì)菌與以浮游態(tài)存在的細(xì)菌相比，在代謝特點(diǎn)和生理現(xiàn)象方面存在著眾多明顯的不同點(diǎn)，如對(duì)抗菌劑的敏感性、基因表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)、耐酸性等。細(xì)菌生物膜對(duì)

通過構(gòu)建有效的納米界面來調(diào)控催化劑的電子結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)制備出高效廉價(jià)的氧析出反應(yīng)異質(zhì)結(jié)電催化劑，并結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果和理論計(jì)算對(duì)界面調(diào)控催化性質(zhì)的機(jī)制進(jìn)行了研究。他們首先以泡沫鎳為基底，通過直接化學(xué)刻蝕的方法制備出泡沫鎳負(fù)載的“十字柱”型的NiTe納米陣列。進(jìn)一步通過離子交換反應(yīng)在NiTe表面修飾NiS納米顆粒來調(diào)控NiTe的電子結(jié)構(gòu), 制備出NiTe/NiS 異質(zhì)結(jié)催化劑。NiTe/NiS異質(zhì)結(jié)催化劑中NiS和NiTe之間強(qiáng)的電子相互作用能夠觸發(fā)電子從“Ni”向“S”轉(zhuǎn)移，從而有效調(diào)控催化中心“Ni”的電子結(jié)構(gòu)，使得Ni的“d帶中心”左移，從而優(yōu)化Ni對(duì)活性中間體的吸附，降低了OER反應(yīng)所需的能量，大大提高催化活性，僅需要257mV 的過電位就可實(shí)現(xiàn)100mA cm-2的電流密度。這項(xiàng)工作為理解電催化劑的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系和開發(fā)高效的電催化劑提供了新的思路。

本發(fā)明公開了一種可穿戴式助力外骨骼下肢機(jī)構(gòu)的控制方法，該方法首先通過實(shí)時(shí)控制器檢測(cè)到腳底壓力傳感器信號(hào)，并判斷助力外骨骼下肢機(jī)構(gòu)是處于擺動(dòng)還是支撐狀態(tài)，根據(jù)所處的狀態(tài)選擇采集腰部上或小腿上的多維力傳感器的信號(hào)；實(shí)時(shí)控制器將多維力傳感器接觸點(diǎn)的力轉(zhuǎn)換為該點(diǎn)期望的速度，通過運(yùn)算進(jìn)而得出髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的期望角度；實(shí)時(shí)控制器通過采集運(yùn)算旋轉(zhuǎn)編碼器的角度信息，輸出控制電液伺服閥的電壓信號(hào)；伺服閥放大板將該電壓信號(hào)轉(zhuǎn)化為電液伺服閥的電流信號(hào)；電液伺服閥根據(jù)電流信號(hào)的大小，實(shí)現(xiàn)對(duì)流入液壓缸流量的控制，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)液壓缸活塞位置的控制；本發(fā)明在人機(jī)間交互問題上有效、可靠，并具有對(duì)人體運(yùn)動(dòng)意圖快速響應(yīng)的特點(diǎn)。

本發(fā)明公開了一種可穿戴式助力外骨骼上肢機(jī)構(gòu)的控制方法，該方法包括以下步驟：(1)該方法首先采集小臂上的多維力傳感器的信號(hào)；(2)實(shí)時(shí)控制器將多維力傳感器接觸點(diǎn)的力轉(zhuǎn)換為該點(diǎn)期望的速度，通過運(yùn)算進(jìn)而得出肩關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)的期望角度；(3)實(shí)時(shí)控制器根據(jù)PID算法，運(yùn)算并輸出控制電機(jī)的電壓信號(hào)；電機(jī)驅(qū)動(dòng)器將該電壓信號(hào)轉(zhuǎn)化為控制電機(jī)的電流信號(hào)；大臂電機(jī)和小臂電機(jī)根據(jù)電流信號(hào)的大小，實(shí)現(xiàn)對(duì)肩關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)角度的控制，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)上肢大小臂位置的控制；本發(fā)明在人機(jī)間交互問題上有效、可靠，并具有對(duì)人體運(yùn)動(dòng)意圖快速響應(yīng)的特點(diǎn)。

試驗(yàn)檢測(cè)是進(jìn)行工程質(zhì)量檢測(cè)的有效方式。試驗(yàn)室在工程質(zhì)量管理中心是一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)。

基因治療現(xiàn)已成為攻克腫瘤最具希望，也是研究最為活躍的領(lǐng)域。基因?qū)胂到y(tǒng)是基因治療的核心技術(shù)?，F(xiàn)階段面臨的最大難題在于尚未找到理想的基因載體，治療基因的導(dǎo)入仍然是腫瘤基因治療的瓶頸。非病毒載體近年來發(fā)展迅速，其中聚乙烯亞胺(polyethylenimine PEI)是近年來研究最為廣泛的陽離子多聚物非病毒基因載體。 本項(xiàng)目針對(duì)聚乙烯亞胺（PEI）轉(zhuǎn)基因載體使用中存在的轉(zhuǎn)染效率與細(xì)胞毒性相矛盾及靶向性差等問題，采用生物可降解技術(shù)、金屬離子配位技術(shù)等連接低分子量聚乙烯亞胺(LMW PEI)，得到多分枝狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子量PEI衍生物，進(jìn)而選擇腫瘤主動(dòng)靶向多肽RGD、tLype-1等，與細(xì)胞穿膜肽TAT(49-57)、核定位信號(hào)肽NLS連接，合成具有多功能的數(shù)種功能肽RGDC-TAT、RGDC-TAT-NLS、tLype-1-NLS等，利用交聯(lián)技術(shù)將多功能與PEI衍生物偶聯(lián)，從而構(gòu)建新型非病毒基因載體系統(tǒng)，旨在保證較高轉(zhuǎn)染效率情況下，降低PEI細(xì)胞毒性，增加其對(duì)腫瘤的靶向性，克服當(dāng)前非病毒基因載體的瓶頸問題，為基因治療探索一條有效途徑。 本項(xiàng)目受國家自然科學(xué)基金、上海市科委國際學(xué)術(shù)合作項(xiàng)目及上海市教委科研創(chuàng)新項(xiàng)目資助，發(fā)表學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇，申請(qǐng)發(fā)明專利10項(xiàng)，其中授權(quán)7項(xiàng)。