HDS 在預(yù)測胃癌患者的預(yù)后、指導(dǎo)術(shù)后輔助化療和預(yù)測免疫治療療效中的應(yīng)用
胃癌是常見的消化道惡性腫瘤。據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計,胃癌的發(fā)病率和死亡率已分別居惡性腫瘤的第5位和第4位,給社會造成了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。目前胃癌的治療包括外科手術(shù)結(jié)合放療、化療或靶向藥物治療。雖然患者的預(yù)后在逐漸改善,但結(jié)果仍不盡如人意。因此,深入探討影響胃癌治療和預(yù)后的因素,制定新的臨床治療策略是改善胃癌患者預(yù)后的首要任務(wù)。近年來,研究人員對腫瘤與TME之間的關(guān)系有了更深入的了解。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞可以通過過度表達PD-L1蛋白和分泌白細(xì)胞介素抑制劑來誘導(dǎo)免疫逃逸。此外,腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞包圍腫瘤細(xì)胞,抑制免疫細(xì)胞浸潤和藥物滲透,導(dǎo)致治療失敗。研究發(fā)現(xiàn),TME細(xì)胞的富集水平可以用來評估胃癌的預(yù)后。因此,分析TME的異質(zhì)性,對于確定TME的定量指標(biāo),指導(dǎo)胃癌的治療策略和預(yù)后評估,可能是提高療效和預(yù)后的關(guān)鍵。
組蛋白脫乙酰酶(HDACs)是一類共18種類型(HDCA1-11、SIRT1-7)的蛋白酶,研究表明,HDAC通過可逆地調(diào)節(jié)組蛋白和非組蛋白的乙酰化狀態(tài),在TME的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。此外,研究發(fā)現(xiàn),HDAC6參與了免疫系統(tǒng)中幾個關(guān)鍵因子的上調(diào)。然而,不同類型的HDAC在調(diào)節(jié)TME細(xì)胞浸潤水平方面存在異質(zhì)性,單個分子或一類分子靶向抑制劑很難精確控制TME的變化。因此,迫切需要系統(tǒng)分析HDACs的表達譜和相應(yīng)的TME特征,為胃癌的臨床治療策略和預(yù)后評估提供理論依據(jù)。
本發(fā)明提供了利用多組學(xué)方法研究HDACs在胃癌中的作用。分析了胃癌細(xì)胞系/患者的RNA-SEQ數(shù)據(jù),并研究了HDAC表達與TME中免疫細(xì)胞浸潤的關(guān)系。通過本發(fā)明的研究確定了胃癌準(zhǔn)確預(yù)后的新靶點,有助于開發(fā)有效的治療策略。本發(fā)明篩選獲得與胃癌預(yù)后相關(guān)的103個基因,基于PCA方法構(gòu)建了HDS評分,分析結(jié)果證明:高HDS組比低HDS組胃癌患者有更長的生存時間;高HDS的胃癌患者更適合使用免疫治療;II期低HDS胃癌患者比高HDS胃癌患者從術(shù)后化療中獲益更多。
本發(fā)明的HDS評價體系為預(yù)測胃癌預(yù)后、選擇術(shù)后輔助化療方案和免疫治療方案提供了一種新的方法,在臨床上具有良好的應(yīng)用前景。
北京大學(xué)
2023-05-22