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小分子代謝物和蛋白的相互作用在各種生物學(xué)過程中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，發(fā)展 化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù) 系統(tǒng)分析蛋白-代謝物相互作用網(wǎng)絡(luò)可以促進(jìn)對其生物學(xué)意義的理解。衣康酸是近年來在巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一類具有顯著抗炎活性的代謝小分子 ,   但其抗炎機(jī)制尚不明確 。由于衣康酸具有一個α,β不飽和羧酸的結(jié)構(gòu)，理論上它可以通過邁克爾加成反應(yīng)共價修飾到蛋白質(zhì)的半胱氨酸殘基上。 此前，兩個課題組 合作發(fā)現(xiàn)，用于非天然糖代謝標(biāo)記的全乙酰 化疊氮糖 探針，在細(xì)胞中可以通過 無酶催化形式標(biāo)記蛋白質(zhì)組中大量的半胱氨酸位點(diǎn) (Qin W., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2018.) 。 基于該反應(yīng)，兩個課題組在本工作中合作 開發(fā)了 新一代 特異性 半胱氨酸標(biāo)記 糖 探針1-OH-Az ，并結(jié)合定量化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技 術(shù)， 成功 地在 巨噬細(xì)胞蛋白質(zhì)組中 鑒定到 260個衣康酸修飾的半胱氨酸位點(diǎn) 。作者進(jìn)一步分析 發(fā)現(xiàn)糖酵解中的三個關(guān)鍵酶ALODA，GAPDH和LDHA 都 可以被衣康 酸修飾，其中 最 上游的ALDOA 蛋白中兩個半胱氨酸（ Cys73和Cys339 ） 上 在被脂多糖刺激的巨噬細(xì)胞中發(fā)生了 內(nèi)源的衣康酸修飾。 生化 和細(xì)胞 實(shí)驗表明 衣康酸可以 通過修飾這兩個半胱氨酸殘基 顯著地抑制ALDOA的催化活性， 進(jìn)而 抑制巨噬細(xì)胞 內(nèi) 的糖酵解通路， 從而 發(fā)揮抗炎活性。

研發(fā)階段/n內(nèi)容簡介：本項目主要研究：HIV感染細(xì)胞CD4的HIV-1整合酶抑制劑低聚硫酸化魔芋多糖4組分衍生物分子作用機(jī)制；干擾病毒包膜上的糖蛋白gp120與受體CD4之間的相互作用，硫酸聚多糖的聚陰離子的分布和在特定環(huán)境中適應(yīng)特定形狀、骨架影響多糖的抗病毒作用，硫酸化多糖病毒復(fù)合體形成結(jié)構(gòu)區(qū)構(gòu)象的柔性在抗病毒活性機(jī)理，并了解波蘭雅蓋隆大學(xué)研究多糖藥物，高劑量刺激增強(qiáng)AIDS病人的免疫能力；開展評價硫酸化多糖藥劑在HIV治療中動物模型試驗，探討其對臨床HIV潛伏期的復(fù)制是否起到抑制作用，為改進(jìn)劑型

開發(fā)了一種分子熒光探針I(yè)R-E1，它在水溶液中量子產(chǎn)率可以達(dá)到0.7%并且在體內(nèi)可以通過腎臟排泄。雖然該量子產(chǎn)率在相關(guān)材料中已經(jīng)是比較高的，但要達(dá)到快速成像并實(shí)現(xiàn)更深的穿透深度仍需要更亮的探針材料。  研究了一類新型的高效熒光分子探針的理性設(shè)計。熒光分子由電子屏蔽基團(tuán)（shielding unit）、給體基團(tuán)（donor）、受體基團(tuán)（acceptor）組合，形成S-D-A-D-S型分子(圖1a)。目標(biāo)分子IR-FE以3,4-乙烯二氧噻吩(EDOT)為電子給體（D），以烷基鏈取代芴為電子屏蔽基團(tuán)（S）。通過理論計算模擬，發(fā)現(xiàn)EDOT為電子給體時分子骨架具有更大的扭轉(zhuǎn)角和更加調(diào)諧的表面靜電電位分布，可有效保護(hù)受體基團(tuán)苯并雙噻二唑（BBTD），阻止其與溶劑分子或其它分子發(fā)生相互作用（圖1b）。同時，烷基鏈取代芴和分子骨架扭轉(zhuǎn)的共同作用可減弱分子間相互作用而降低聚集熒光淬滅。IR-FE的發(fā)射波長在900-1400 nm范圍，在甲苯中的量子產(chǎn)率高達(dá)31%（圖2a），在以聚乙二醇進(jìn)行水溶性修飾后量子產(chǎn)率可保持在2%（圖2b），這是迄今為止報道的在水相中量子產(chǎn)率值最高的水溶性近紅外二區(qū)有機(jī)熒光分子探針。研究發(fā)現(xiàn)EDOT是熒光分子在水溶液中保持量子效率的關(guān)鍵因素。

本發(fā)明涉及一種海帶內(nèi)生真菌及其在制備生物活性提取物方面的應(yīng)用，所述海帶內(nèi)生真菌的菌種保藏信息為：保藏單位名稱：中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心；保藏單位地址：北京市朝陽區(qū)北辰西路1號院3號，中國科學(xué)院微生物研究所；保藏日期：2018年1月2日；保藏編號：CGMCC No.15181；分類命名：鏈格孢Alternaria sp.W-1。

本發(fā)明公開了一種具有內(nèi)置營養(yǎng)通道的三維生物結(jié)構(gòu)的打印裝置，包括噴頭、噴頭移動方向控制單元以及供液裝置，所述噴頭包括：帶有內(nèi)腔的安裝管；同軸密封固定在內(nèi)腔兩端的外噴頭和內(nèi)噴頭，所述內(nèi)噴頭的出料端伸入外噴頭的噴腔內(nèi)且繼續(xù)延伸至與外噴頭的出料端平齊；所述外噴頭和內(nèi)噴頭分別通過管路與所述的供液裝置連通。本發(fā)明操作簡單，成本低，具有可更換的噴頭和夾具，適用于不同尺寸和不同材料的生物結(jié)構(gòu)打印。

本發(fā)明是一種活性污泥與生物膜協(xié)同作用的污水處理設(shè)備，適用于處理石化工業(yè)廢水，以及低濃度和高濃度的生產(chǎn)或生活污廢水。處理工藝的處理效果穩(wěn)定，運(yùn)行可靠，出水水質(zhì)可以達(dá)到國家排放標(biāo)準(zhǔn)的一級標(biāo)準(zhǔn)；產(chǎn)生的污泥具有較好的沉降性能，易于處理；與其它處理設(shè)備或構(gòu)筑物相比較，工藝流程短，污泥回流量減少40％～ 80％，運(yùn)行費(fèi)用降低18％～31％。通過處理設(shè)備的內(nèi)外成結(jié)合達(dá)到多種處理工藝的組合，運(yùn)行方式靈活，節(jié)省工程的投資，減少占地面積。

在植物的漫長進(jìn)化過程中，光和生物鐘作為重要信號協(xié)同調(diào)控植物生長發(fā)育和存活繁衍。為了適應(yīng)周圍環(huán)境光信號和生物鐘節(jié)律的變化，大多數(shù)具有固著生長習(xí)性的植物，已經(jīng)進(jìn)化出了復(fù)雜而靈活的信號網(wǎng)絡(luò)，它直接精細(xì)調(diào)控各種生理活動和發(fā)育過程。例如，在自然界中，處于黑暗環(huán)境的幼苗進(jìn)行暗形態(tài)建成發(fā)育，下胚軸快速伸長，子葉閉合黃化，產(chǎn)生頂端彎鉤，這種完美形態(tài)有利于幼苗穿破土壤而進(jìn)入光照環(huán)境，然后立即啟動光形態(tài)建成發(fā)育，抑制下胚軸伸長，子葉張開轉(zhuǎn)綠，開始接收光能進(jìn)行光合作用，

羥喜樹堿 (10-Hydroxycamptothecin, HCPT) 是中國特有珙桐科旱蓮屬落葉植物喜樹( Camptotheca acuminata) 中含有的一種生物堿，在同類抗腫瘤單體中抗癌作用最強(qiáng)。HCPT 可以選擇抑制 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 的活性，干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶催化的 DNA 切斷鏈接反應(yīng)，使酶與 DNA 斷鏈復(fù)合物穩(wěn)定，并抑制切口處的重新接合，因此具有導(dǎo)致 DNA 斷鏈、干擾 DNA 復(fù)制的作用，即具有抗腫瘤的作用。臨床主要用于肝癌、頭頸部腫瘤、胃癌、膀胱癌及白血病。 但由于羥基喜樹堿特殊的理化性質(zhì)：水不溶，脂難溶，內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等因素，使得目前臨床應(yīng)用 HCPT 的半衰期短，療效不夠理想。已上市使用的 HCPT 水針劑及粉針劑，均是將其在堿性 pH 下水解開環(huán)制備成鹽來增加其在水溶液中的溶解度。然而，喜樹堿類藥物的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)是它們作用于靶酶的必要結(jié)構(gòu)，所以 HCPT 羧酸鹽型與內(nèi)酯型相比，活性顯著降低，毒性增大。另一方面，生物藥劑學(xué)研究表明，HCPT 半衰期短，作用維持時間較短，而增加劑量勢必會增加與劑量成正比的毒性反應(yīng)。此外，與其他抗癌藥物相似，HCPT 對腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的殺傷力均很大，因此研制高效低毒的HCPT新型給藥系統(tǒng)具有重要的意義。 脂質(zhì)納米粒(Lipid nanoparticles ,LN)系指以天然或合成類脂如三酰甘油等為載體材料, 將藥物包裹或內(nèi)嵌于類脂核中, 制成粒徑約為50—1000nm 的膠粒給藥系統(tǒng)。除一般微粒載體的靶向特性外，LN還有其它特點(diǎn)：一是采用生理相容性好、毒性低的類脂材料為載體，其對人體的毒副作用很低；二是可采用已有成熟工藝的高壓均質(zhì)法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。LN 的水分散系統(tǒng)可以進(jìn)行高壓滅菌，具有長期的物理化學(xué)穩(wěn)定性。因此，LN很適合作為抗癌藥物的靶向給藥載體。 本項目利用磷脂與羥喜樹堿有較好親和性、可形成復(fù)合物的性質(zhì)，以適量磷脂和大豆油為載體材料，制備載藥量高、穩(wěn)定性好的羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒，希望通過納米粒的被動靶向性聚集于肝臟，提高對肝腫瘤的治療效果。目前已經(jīng)完成制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究、藥效學(xué)研究、非臨床藥代動力學(xué)和體內(nèi)分布研究和安全性評價，整理撰寫好申報資料，即將申報。 通過多批樣品放大試驗結(jié)果表明，羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒的制備工藝簡便易行，在現(xiàn)有的脂肪乳生產(chǎn)線上再增加部分設(shè)備就完全可以生產(chǎn)出來。其生產(chǎn)成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于脂質(zhì)體的制備。 動物藥效學(xué)實(shí)驗表明：注射用羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒(0.3~3.0 mg/kg)具有劑量依賴性的抗腫瘤作用。在3.0 mg/kg相同劑量下，注射用羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒的抗腫瘤作用明顯強(qiáng)于羥喜樹堿注射液（P < 0.01）；而1.0 mg/kg注射用羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒組的抑瘤率與3.0 mg/kg羥喜樹堿注射液組沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P >0.05）。同時，病理組織學(xué)檢查顯示，羥喜樹堿納米脂質(zhì)體組的腫瘤組織以中度壞死為主，其壞死率顯著大于羥喜樹堿注射液組。其結(jié)果提示，羥喜樹堿納米脂質(zhì)體的抗腫瘤活性較羥喜樹堿注射液有顯著提高。 靶向性試驗結(jié)果表明，與羥喜樹堿注射液比較，注射用羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒對肝原位荷瘤裸鼠具有良好的肝靶向性和肝原位腫瘤靶向性。

基于肝細(xì)胞球技術(shù)的新一代生物人工肝支持系統(tǒng)SRBAL （Spheroids reservoir bioartificial liver）由美國Mayo Clinic醫(yī)學(xué)中心人工肝項目主任Scott L. Nyberg教授研發(fā)，目前處于Ⅰ期臨床試驗研究階段。Mayo Clinic是全球著名醫(yī)療機(jī)構(gòu)，是美國排名第二的醫(yī)學(xué)中心，其消化科排名全美第一。Nyberg教授是Mayo Clinic血管外科中心主任，William J. von Liebeg移植中心外科學(xué)教授，肝臟疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)“Advanced Liver Diseases Study Group”計劃負(fù)責(zé)人之一，人工肝項目主任，從事生物人工肝（BAL）研究21年。Nyberg教授帶領(lǐng)的BAL研究團(tuán)隊在Mayo Clinic完成了 HepatAssist BAL的Ⅲ期臨床試驗，同時開發(fā)了SRBAL系統(tǒng)，目前SRBAL系統(tǒng)因能容納超過400克的肝細(xì)胞，同時采用有利于肝細(xì)胞功能發(fā)揮的肝細(xì)胞球結(jié)構(gòu)，其肝臟支持性能在文獻(xiàn)已報道的BAL系統(tǒng)中處于領(lǐng)先地位。同時Nyberg教授小組在全球首先培育并利用FAH-deficient豬作為生產(chǎn)人源性肝細(xì)胞的生物“工廠”，創(chuàng)造性的解決了各種肝細(xì)胞治療，包括BAL 系統(tǒng)所面臨的高活性人源化肝細(xì)胞來源問題。 ELAD(extraorporeal liver assistant device, ELAD) 體外肝臟支持系統(tǒng)是上世紀(jì)90年代，由Baylar設(shè)計, 美國Vital治療公司研制開發(fā)，運(yùn)用HepG2-C3A 人肝癌細(xì)胞株,包括四個中空纖維透析生物反應(yīng)器，每個反應(yīng)器含有大約100g的肝癌細(xì)胞。ELAD系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗多年，是目前最接近上市的生物人工肝支持系統(tǒng)。SRBAL系統(tǒng)采用和ELAD系統(tǒng)不同的細(xì)胞來源，培養(yǎng)方式和生物反應(yīng)器形式，預(yù)期對ELAD系統(tǒng)肝臟支持功能有顯著改進(jìn)。

用于耐藥性結(jié)核病的治療，為制備抗結(jié)核桿菌藥物提供了一個新 的選擇，解決了已有異煙肼衍生物不能有效抑制耐藥性結(jié)核桿菌、易 引起肝損傷等問題，該衍生物在抑制耐藥性結(jié)核桿菌活性方面高于異 煙肼，而且不易引起肝損傷。