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北京協(xié)和醫(yī)院張抒揚團隊聯(lián)合中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強、許葉春課題組以及浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張巖課題組經(jīng)過46天的日夜奮戰(zhàn)，首次解析新冠肺炎病毒重要藥靶RNA復(fù)制酶和抑制劑瑞德西韋（Remdesivir）的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡述RNA復(fù)制酶結(jié)合RNA的模式，以及瑞德西韋抑制RNA延伸的機制，為基于病毒基因的復(fù)制酶的抗新冠病毒藥物以及廣譜抗病毒藥物研發(fā)提供了理論機制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。相關(guān)論文在線發(fā)表在《科學(xué)》上。危重型新冠病毒感染常常造成患者多器官功能障礙，包括急性呼吸窘迫綜合征、急性心肌損傷、急性腎損傷、彌散性血管內(nèi)凝血等，治療難度極大。盡管多學(xué)科聯(lián)合治療取得了一定成效，但極危重癥新冠肺炎患者病死率仍然很高。面對尚無特效藥物治療的困境，迫切需要了解抗病毒藥物如瑞德西韋對新冠肺炎感染患者的療效以及潛在的作用機制。鑒于此，該團隊通過研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎病毒主要通過黏膜系統(tǒng)侵染人體細(xì)胞,感染后病毒的大量復(fù)制需要其遺傳物質(zhì)RNA的迅速合成。而該過程的核心元件RNA復(fù)制酶，這是冠狀病毒復(fù)制的核心組成部分。目前正在進行臨床試驗的多個核苷類藥物，包括瑞德西韋，就是靶向RNA復(fù)制酶。面對瑞德西韋的療效，國內(nèi)外臨床試驗報道結(jié)果尚不一致。張抒揚團隊設(shè)計出了新冠病毒聚合酶潛在的RNA結(jié)合序列，并首次利用體外生化實驗，建立了新冠病毒復(fù)制酶活性的測定方法，通過藥物抑制試驗揭示了瑞德西韋三磷酸形式是最終發(fā)揮活性的小分子形式，瑞德西韋三磷酸分子在體外生化數(shù)據(jù)中對Rdrp存在抑制作用，為臨床實驗提供了理論依據(jù)。為了更進一步闡述瑞德西韋等核苷類藥物抗病毒的精細(xì)機制，該研究團隊還成功解析新冠肺炎病毒RNA復(fù)制酶2.8 ?分辨率的單獨結(jié)構(gòu)以及結(jié)合RNA和抑制劑瑞德西韋分辨率為2.5埃復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。此外，該研究還闡述了瑞德西韋如何進入病毒復(fù)制活性中心并共價插入病毒基因組，從而抑制病毒復(fù)制，從結(jié)構(gòu)上解釋了瑞德西韋的抗病毒機制，為當(dāng)前其他在研的潛在抗病毒藥物研發(fā)提供結(jié)構(gòu)依據(jù)。不過，研究者也表示，在瑞德西韋的臨床療效評價方面，仍然需要繼續(xù)開展設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗才能給出最終答案。相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/science.abc1560

貓傳染性腹膜炎是感染貓冠狀病毒而引起的疾病，傳染率非常高，一般認(rèn)為是經(jīng)口鼻感染。病毒攜帶貓會由糞便排毒，帶原貓會由糞便排毒傳染同居的貓，少數(shù)可經(jīng)衣服、食皿、寢具，人或昆蟲等機械途徑傳染。因此該疾病具有較大的危害性。 GC376 是一種 3CLpro 抑制劑，經(jīng)研究能有效治療貓傳染性腹膜炎，目前在市場上售價較高。它以 0.15，0.2 和 0.15μM 的 IC50 值抑制病毒 TGEV，F(xiàn)IPV 和PTV 的復(fù)制。GC376 可有效抑制細(xì)胞培養(yǎng)中 NPI52 耐藥病毒的復(fù)制野生型病毒，表明該突變不賦予對 GC376 的交叉耐藥性。另外，體內(nèi)研究表明 GC376 在貓體內(nèi)具有良好的生物利用度和安全性。江南大學(xué)藥學(xué)院均相催化與藥物合成化學(xué)研究室開發(fā)了 3CLpro 抑制劑GC376 的化學(xué)合成工藝，從簡單的原料出發(fā)，經(jīng)九步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物，具有較大的經(jīng)濟價值。

環(huán)糊精在食品、香料、醫(yī)藥、農(nóng)藥、化工等行業(yè)有著廣泛的應(yīng)用。本項目通過基因工程技術(shù)構(gòu)建了高效表達?-CGT 酶工程菌，通過發(fā)酵優(yōu)化，發(fā)酵液酶活達到 100 U/ml (以?-環(huán)糊精的生成速率計)以上，70400 U/ml (以水解活性計)，具有發(fā)酵周期短，工藝簡單易控等特點。發(fā)酵結(jié)束后發(fā)酵液過濾除菌可以直接作為酶液進行轉(zhuǎn)化反應(yīng)。此外，通過蛋白質(zhì)工程技術(shù)改造了酶的產(chǎn)物特異性，當(dāng)以15%淀粉為底物時，環(huán)糊精總轉(zhuǎn)化率達到 55%以上，其中α-環(huán)糊精含量達到 85％以上。

成果描述：淀粉和蛋白質(zhì)是大米的主要成分，蛋白質(zhì)占8％左右。大米蛋白的開發(fā)都具有廣闊的市場前景和很高的附加值。大米蛋白的價值主要體現(xiàn)在它的低過敏性，無色素干擾，具有柔和而不刺激的味道及它的高營養(yǎng)價值上。它富含人類所需的必需氨基酸，尤其賴氨酸的含量高于其他糧谷類。大米蛋白的生物價高達77，在糧食作物中占第一位，而且可以與豬肉（生物價74），牛肉（生物價69）相媲美。正是由于大米蛋白的低過敏性和高營養(yǎng)價值，其市場需求量日趨增加，若作為大米深加工的副產(chǎn)品，必將大大提高大米價值。大米蛋白的應(yīng)用也越來越廣泛，如制成大米蛋白粉、水解大米蛋白、大米改性蛋白、高附加值肽、生物活性肽、抗性蛋白等。作為多種食品的添加劑，如混合飲料、布丁、冰激凌、嬰兒食品等的添加劑。市場前景分析：食品市場。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：生產(chǎn)的大米蛋白符合相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，顏色米白色，有天然米香味，可作為保健食品原料也可直接加工成人體服用的大米蛋白。 從大米蛋白延伸出來的大米多肽或氨基酸產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可最為保健食品的原料，生產(chǎn)多肽，氨基酸膠囊，口服液產(chǎn)品，也可開發(fā)出大米多肽飲料這樣的新型保健飲料。

本發(fā)明涉及一種絲素蛋白與海洋貽貝粘附蛋白復(fù)合材料的制備方法，公開了一種絲素蛋白與海洋貽貝粘附蛋白復(fù)合的多功能材料的制備方法，制備步驟為將再生絲素蛋白和一定比例的海洋貽貝粘附蛋白溶解于一定量的有機溶劑中，不斷攪拌使其混合均勻，配成一定濃度，即可制得絲素蛋白與海洋貽貝粘附蛋白的混合溶液，一定量的混合溶液制膜或者支架。本發(fā)明在整個處理過程中具有耗能低，生物安全性高，價格低廉，操作簡單方便，對環(huán)境無污染等優(yōu)勢；通過該發(fā)明制得的生物絲素與海洋貽貝粘附蛋白復(fù)合納米纖維膜具有較強的力學(xué)性能。

本發(fā)明公開了一種具有抑制幅度可控性的射頻發(fā)射機邊帶失真分量的抑制系統(tǒng)，包括失真分量生成模型、系數(shù)提取模塊、數(shù)模轉(zhuǎn)換器、射頻發(fā)射機、雙工器、射頻接收機、第一精度轉(zhuǎn)換器、第二精度轉(zhuǎn)換器、數(shù)字域濾波器、模數(shù)轉(zhuǎn)換器和減法器。本發(fā)明還公開了一種具有抑制幅度可控性的射頻發(fā)射機邊帶失真分量的抑制方法。本發(fā)明能夠根據(jù)不同需求，靈活選擇需要抑制的幅度，由于對數(shù)據(jù)進行了尾數(shù)截斷處理，減少了運算時存儲數(shù)據(jù)所需的寄存器位數(shù)，從而節(jié)省硬件資源。由于建模數(shù)據(jù)采用了更少的字長，所以相較于傳統(tǒng)邊帶失真抑制方案，本發(fā)明減少了數(shù)據(jù)計算的復(fù)雜度，提高了計算速度。

左旋肉堿，又稱L-肉堿，是一種促使脂肪轉(zhuǎn)化為能量的類氨基酸，目前主要作為減肥藥被 使用，也被應(yīng)用于保健和食品等領(lǐng)域，已被美國、瑞士、法國、中國和世界衛(wèi)生組織定為法定 的多用途營養(yǎng)劑。目前全球年需求量上千噸，據(jù)我國海關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2013年8月左旋肉堿及其 衍生物出口數(shù)量為2777千克，出口金額為120萬美元，出口單價為450美元/千克，2013年1-8月 總出口量為 25,762千克，出口金額為850萬美元。 本項目開發(fā)了一種酶促不對稱還原4-氯乙酰乙酸乙酯制備左旋肉堿藥物關(guān)鍵手性中間體 (R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的技術(shù)。該技術(shù)的優(yōu)點：該合成路線反應(yīng)條件溫和(30℃，pH 6.5)、合 成路線短、能耗低，從技術(shù)上具有很好的應(yīng)用前景。此外，底物濃度為100 g/L以上，產(chǎn)品收 率高(85%以上)，產(chǎn)品光學(xué)純度好(99%以上)。因此，產(chǎn)品品質(zhì)高，具有很好的市場前景。 

課題組前期從海洋淤泥中篩選出一株V. natriegens SK42.001生長迅速，該菌株攜帶天然質(zhì)粒并且能夠表達外源基因，具有作為新型模式生物的開發(fā)價值和應(yīng)用潛力。同時，該菌株含有編碼褐藻膠裂解酶的基因、編碼寡褐藻膠裂解酶的基因，還可用于生產(chǎn)制備褐藻寡糖相關(guān)產(chǎn)品。 課題組構(gòu)建了分泌表達褐藻膠裂解酶的大腸，以大腸桿菌為宿主表達來源于需鈉弧菌褐藻膠裂解酶，所得重組大腸桿菌在常規(guī)LB培養(yǎng)基中即可生產(chǎn)分泌胞外褐藻膠裂解酶，無需添加誘導(dǎo)底物海藻酸鈉，并且簡化蛋白下游加工工藝，具有較大的工業(yè)化應(yīng)用潛力。 課題組解析了編碼褐藻膠裂解酶的基因，該褐藻膠裂解酶降解活性高，酶活達65U/mg；性質(zhì)穩(wěn)定，于4℃儲存18個月后酶活仍保持初始酶活的98%以上；具有很高的產(chǎn)物特異性，可特異性生產(chǎn)褐藻寡糖三糖。該酶具有重要的工業(yè)應(yīng)用價值和科學(xué)研究價值。

成果描述：利用水解酶催化的高效、高選擇性以及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，在酶促合成藥物、天然產(chǎn)物以及新型高分子藥物方面進行了重要的發(fā)展，所獲得的實驗結(jié)果對生物催化的應(yīng)用和理論研究均有重要意義。主要包括脂肪酶高選擇性催化合成一系列可聚合莽草酸乙烯酯衍生物，具有藥理活性的、水溶性得到提高的酮洛芬糖脂衍生物，一系列烷基取代的苯并咪唑衍生物以及酮洛芬的聚酯前藥等。反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)率高，同時所得到的高分子前藥具有較好的緩釋效果，部分化合物還表現(xiàn)出熱敏性，為其進一步的應(yīng)用提供更多的基礎(chǔ)。市場前景分析：還處于實驗室研制階段。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：反應(yīng)活性及選擇性的控制 大規(guī)模反應(yīng)條件的控制 國際先進

山東是功能糖生產(chǎn)大省，功能糖生產(chǎn)品種齊全，在全國占據(jù)領(lǐng)先地位。近幾年來，隨著淀粉加工企業(yè)的增加，淀粉市場競爭激烈，功能糖生產(chǎn)成為淀粉深加工的一個重要方向。酶法制備功能糖，因其節(jié)能、降耗、環(huán)保等優(yōu)勢，受到企業(yè)的青睞。如何獲取高效酶制劑，降低酶制備成本，增強酶制備功能糖的產(chǎn)品安全性成為行業(yè)的競爭熱點。 齊魯工業(yè)大學(xué)王瑞明教授團隊，經(jīng)過多年探索，形成了完整的功能糖酶制劑安全表達技術(shù)體系，多數(shù)成果達到國際先進、國際領(lǐng)先水平。酶法制備海藻糖關(guān)鍵技術(shù)及其產(chǎn)業(yè)化，2016年獲山東省技術(shù)發(fā)明一等獎。該技術(shù)在國家自然基金、山東省高新技術(shù)自主創(chuàng)新工程專項等項目資助下，首次利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物信息學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)改造了酶的耐酸性、耐熱性和底物轉(zhuǎn)化率；構(gòu)建了酶的自誘導(dǎo)分泌重組枯草芽孢桿菌表達體系；研發(fā)了多柱循環(huán)模擬移動床連續(xù)色譜分離海藻糖技術(shù)。該技術(shù)已在德州匯洋生物科技有限公司、保齡寶生物股份有限公司、山東隆大生物工程有限公司等企業(yè)推廣應(yīng)用，項目應(yīng)用單位近三年累計實現(xiàn)新增銷售額8億元，利潤1.8億元，帶來了良好的經(jīng)濟、生態(tài)和社會效益。