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項目成果/簡介:肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第五大常見的消化道惡性腫瘤，也是全球第三大致死性癌癥。我國肝癌病發率位居全球首位，肝癌已成為嚴重威脅我國人民健康和生命的疾病。由于肝癌的早期診斷缺乏可靠的生物標志物，肝癌患者通常在肝癌晚期才被診斷，其5年生存率僅為15%。目前肝癌診斷主要依賴于影像學檢查或者血液活檢中的甲胎蛋白（AFP）標志物等手段。但這些傳統方法對

發布的數據庫（Arabidopsis RNA-seq database, ARS）整合了來自GEO、SRA、ENA和DDBJ數據庫的20,068個擬南芥RNA-seq數據，提供了“Google-style”在線查詢工具。該研究對所有文庫進行了基因表達水平定量和共表達網絡分析，并將所有文庫進行分類，總共涉及1176個突變體、1102種處理條件、12個

翟繼先課題組此次發布的數據庫（Arabidopsis RNA-seq database, ARS）整合了來自GEO、SRA、ENA和DDBJ數據庫的20,068個擬南芥RNA-seq數據，提供了“Google-style”在線查詢工具。該研究對所有文庫進行了基因表達水平定量和共表達網絡分析，并將所有文庫進行分類，總共涉及1176個突變體、1102種處理條件、12個組織和176個發育時期，同時也對突變體和處理條件分別同對應的對照組進行差異表達分析。

1.痛點問題 盡管目前已有一系列臨床治療手段，但癌癥仍然是人類健康與生命安全的最主要威脅之一，大多數癌癥仍然有巨大的未滿足醫療需求。抗腫瘤藥物的研發依賴于靶點分子的鑒定。因此，依托于新的抑癌靶點，開發全新的抗腫瘤靶向藥，是當前創新藥研發的前沿。現有藥物靶點主要是蛋白編碼基因，所開發藥物以靶向蛋白質的抗體藥、小分子化合物藥為主。 長非編碼RNA（lncRNA）是近年來發現的一類不編碼蛋白質的RNA分子，具有組織特異性強，功能復雜，種類數量大等特征。研究發現多個lncRNA與各種生物學過程相關，但是大多數lncRNA的生物學功能仍然未知。學術界已發現多個與腫瘤發生發展相關的lncRNA，但目前尚沒有靶向lncRNA的抗腫瘤藥物上市或在臨床試驗中。鑒于lncRNA復雜、多樣化、特異性的生物學功能特征，這一大類分子有望成為新的疾病治療靶點庫。與已知的蛋白靶點相比，lncRNA研究少，易于獲得原創、高價值的靶點專利。這要求基礎研發工作在特定生理或疾病狀態下，從成千上萬的lncRNA中準確鑒定具有核心、基礎生物學意義的lncRNA，并詳細解析其細胞功能與分子機制，確定其作為疾病治療靶點的可行性與科學基礎。 2.解決方案 在此前的研究中，本項目組以腫瘤體系為研究對象，開發了基于信息論的多組學數據挖掘與lncRNA功能預測方法流程。在多種癌癥中鑒定了具有核心生物學功能的lncRNA。例如，首次發現一個此前從未被研究過的lncRNA對于肝癌腫瘤細胞等高增殖率細胞的核仁結構及功能至關重要。研究證明該lncRNA在腫瘤中特異性地高表達，并且對于腫瘤細胞的快速增殖不可或缺，因此項目提出以該lncRNA作為腫瘤治療靶點，開發抗腫瘤小核酸藥或小分子化學藥，控制肝癌發展。 項目技術核心是在腫瘤體系中鑒定重要lncRNA的技術流程，預期產品是針對一系列lncRNA新靶點的靶向藥物。 3.合作需求 1)資金需求：針對新靶點lncRNA的小核酸藥臨床前研發需要的資金投入，在IND申報前需約2500-5000萬元人民幣； 2)孵化資源：公司研發所需辦公及研發場地、實驗室、計算服務器、分析與測試公共實驗室等； 3)團隊：生物醫藥科技公司管理團隊、核酸藥臨床前研發團隊、商務開發與合作團隊、財務、法務等支持團隊； 4)CRO公司合作：小核酸序列大規模合成、敲低效率驗證、動物模型、藥物毒理、藥代動力學、免疫原性等指標測試； 5)大型醫藥公司合作：商討未來技術轉讓方案，利用大型醫藥公司臨床開發資源，開展臨床研發合作； 6)藥物遞送平臺合作：針對小核酸藥靶向遞送需求，開展不同遞送工具的合作開發； 7)臨床醫院合作：針對臨床治療需求，開展小規模IIT臨床試驗，準備IND申報； 8)基礎研究合作：與lncRNA研究領域內國內外基礎研究團隊合作，開發新的lncRNA靶點。

首次系統性地研究了流感病毒聚合酶與不同RNA啟動子的相互作用機制，闡明了RNA啟動子結合構象在合成不同RNA時所發揮的作用。團隊還提出了聚合酶合成RNA起始階段的工作模型，推動了人們對流感病毒聚合酶調控不同RNA合成機制的理解，為抗病毒藥物開發提供了新靶點。 為了深入研究流感病毒聚合酶合成RNA的分子機制，研究人員利用冷凍電鏡三維重構技術，解析了D型流感病毒聚合酶與不同RNA啟動子結合

研究者通過多種質譜篩選鑒定和多學科技術證實，AAA+家族ATPase分子RUVBL2能夠直接控制活躍啟動子附近的Pol II轉錄工廠。

放射醫學與輻射防護國家重點實驗室史海斌教授課題組在腫瘤診療一體化研究領域取得新進展。 在最新研究中，史海斌教授課題組創新性地提出一種利用紅光引發探針f-CR特異性與腫瘤細胞內RNA分子共價交聯的新策略（圖1）。一個新型的近紅外熒光探針f-CR被策略性設計與構建，其主要由三部分組成：近紅外熒光染料Cy7為信號基元，環肽cRGD作為腫瘤細胞靶向基團，單線態氧敏感的Furan基團可以與RNA分子側鏈選擇性發生交聯。當探針被高表達的整合素v3受體蛋白介導內吞入腫瘤細胞后，在660nm光照射亞甲基藍（MB）光敏劑產生單線態氧的條件下，探針通過Furan與細胞質RNA中的腺嘌呤、胞嘧啶或鳥嘌呤核苷等堿基之間的環加成反應錨定于腫瘤細胞內，這有效地降低了探針的外排，實現了在體腫瘤的長窗口期近紅外成像，同時還意外地發現，大量腫瘤細胞被誘發凋亡，活體腫瘤的生長得到顯著的抑制。因此，我們首次發現了紅光介導探針錨定于細胞質RNA分子誘發腫瘤凋亡的新途徑，并建立了一種基于細胞質RNA分子修飾的腫瘤診療一體化新策略，為臨床開展腫瘤的精準診治提供了新思路。

生科院郭志剛-胡志剛課題組通過研究，深入闡明了METTL3通過m6A-YTHDC1依賴的方式調控EGF/RAD51軸，進而調控同源重組修復和乳腺癌化療效果的新機制，為乳腺癌等腫瘤的治療提供了新的靶點和藥物開發思路。