立體結(jié)構(gòu)多樣性共價(jià)鍵抑制劑化合物庫
基于活性小分子的化學(xué)遺傳學(xué)是發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)的強(qiáng)有力工具,但目前國內(nèi)外采用的篩選物質(zhì)平臺(tái)大多為自然來源的分子庫和已知靶點(diǎn)的分子庫,極大限制了人們對(duì)眾多未知功能基因/蛋白的認(rèn)識(shí)。本項(xiàng)目在前期發(fā)展一鍋法快速構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣性化合物合成技術(shù)基礎(chǔ)上,通過引入共價(jià)鍵彈頭單元和雜環(huán)單元構(gòu)建立體多樣性共價(jià)鍵抑制劑庫,獲得高親和性活性分子,同時(shí)通過手性中心結(jié)合精細(xì)立體化學(xué)控制實(shí)現(xiàn)共價(jià)鍵抑制劑的高選擇性,為罕見腫瘤新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供一種新型人工化學(xué)遺傳學(xué)庫篩選平臺(tái),為基于活性小分子靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)研究中缺少新結(jié)構(gòu)工具分子的關(guān)鍵問題提供一種解決方案,從源頭核心技術(shù)上為靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)開發(fā)一種化學(xué)異構(gòu)體可獲得性的優(yōu)化ABPP技術(shù),提高靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)效率。結(jié)合基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、分子生物學(xué)及理論計(jì)算新技術(shù),也為臨床轉(zhuǎn)化的候選藥物開發(fā)奠定基礎(chǔ)和靶點(diǎn)未知的藥物開發(fā)提供一種可能途徑。
本化合物庫特色:
1.核心結(jié)構(gòu)多樣性/一鍋快速合成;
2.含手性或單/多季碳中心;
3.共價(jià)鍵單頭位點(diǎn)多樣性;
4.立體異構(gòu)體可獲得性
5.可多位點(diǎn)后續(xù)化學(xué)修飾
6.核心結(jié)構(gòu)均為自有知識(shí)產(chǎn)權(quán) (目前已有申請(qǐng)/授權(quán)專利45項(xiàng))
立體結(jié)構(gòu)多樣性共價(jià)鍵抑制劑庫的優(yōu)勢(shì):
1.共價(jià)鍵相互作用高親和性---作為潛在探針分子
2.通過立體化學(xué)控制提高選擇性---克服脫靶、假陽性
3.核心結(jié)構(gòu)多樣性---提高表型篩選的效率
學(xué)術(shù)支撐:
1.相關(guān)研究在 Adv., Angew. Chem. Int. Ed. Chem. Sci.等發(fā)表研究論文48篇
2.前期部分研究成果作為第二完成人獲得2016年度上海市自然科學(xué)一等獎(jiǎng)
成果進(jìn)展:
1.目前已有3000多個(gè)化合物,繼續(xù)擴(kuò)大中;約50%的化合物立體異構(gòu)體可得
2.在罕見腫瘤/三陰性乳腺癌/白血病/胰腺癌細(xì)胞選擇性活性(IC50< 100 nM)
3.針對(duì)已知抗新冠病毒Covid-19的重要靶點(diǎn)主蛋白酶(3CL)的發(fā)現(xiàn)良好抑制活性新分子
華東師范大學(xué)
2021-05-10