發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜的DNA感受器促進(jìn)腫瘤肝轉(zhuǎn)移
中性粒細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,在腫瘤的遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移中起著重要作用。既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞在各種細(xì)胞因子、病原微生物或PMA、LPS等化合物刺激下,會(huì)將自身的核酸以及蛋白等物質(zhì)釋放出來,形成以DNA為骨架,鑲嵌著彈性蛋白酶、髓過氧化物酶等顆粒蛋白的網(wǎng)狀樣結(jié)構(gòu),稱為中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)(Neutrophil Extracellular Traps, NETs)。最初的研究發(fā)現(xiàn),NETs可以捕獲病原體,并通過局部高濃度的抗菌蛋白消滅病原體。近年來人們也發(fā)現(xiàn),NETs里面的DNA成分即NET-DNA也參與了腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但之前的研究更多的是集中在動(dòng)物模型,NET-DNA在腫瘤患者遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的作用以及臨床意義仍不明確。此外,NET-DNA促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制也未得到詳細(xì)的闡述。 該課題組從臨床標(biāo)本出發(fā),發(fā)現(xiàn)NETs主要浸潤在乳腺癌、結(jié)腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移組織,且血清NETs可以預(yù)測早期乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生,提示在腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移前,NETs可能浸潤于肝組織并促進(jìn)腫瘤肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。 在機(jī)制方面,該課題組發(fā)現(xiàn)NET-DNA可以充當(dāng)趨化腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的趨化因子,在不同小鼠模型中,發(fā)現(xiàn)肝臟或者肺組織中的NETs可吸引腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞膜上存在NET-DNA受體CCDC25,CCDC25通過識(shí)別胞外的NET-DNA,激活I(lǐng)LK-β-parvin細(xì)胞骨架信號(hào)通路,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。既往研究認(rèn)為DNA感受器主要位于胞內(nèi),該研究首次發(fā)現(xiàn)存在細(xì)胞膜上的DNA感受器。 尚未有研究深入探討CCDC25在腫瘤細(xì)胞中的作用,該蛋白是否可以成為治療靶點(diǎn)更是不為人知。該課題組通過多種模型進(jìn)行驗(yàn)證:1.在乳腺癌自發(fā)成瘤鼠(MMTV-PyMT)中敲除CCDC25; 2.乳腺癌細(xì)胞株以及原代乳腺癌細(xì)胞敲除CCDC25后接種于小鼠;3.在接種乳腺癌細(xì)胞株的小鼠腹腔注射中和抗體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:靶向CCDC25可以減少乳腺癌遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的發(fā)生。因此,該研究為乳腺癌患者遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移提供新的靶點(diǎn)及治療策略。
中山大學(xué)
2021-04-13