治療結腸慢傳輸性便秘 1 類創新藥物 CP0119 的開發
我國功能性便秘患者有將近 7000 萬,且患病率明顯呈增加趨勢。 課題組研究發現,化合物 CP0119 是一種大環內酯類衍生物,可以選 擇性地激動腸道腸肌細胞上的膠轉蛋白(transgelin),使得 transgelin 與 actin 蛋白作用增強進而引起人腸平滑肌細胞收縮能力增加,從而 發揮促進腸道蠕動,改善便秘的效果。已開展的實驗結果表明其具有 成藥性價值,擬開發適應證為結腸慢傳輸性便秘。CP0119 的研發成功不僅將形成一種可長期服用,有效治療功能性便秘的臨床藥物,而 且為功能性腸蠕動乏力靶向治療提供了新的靶點。 本項目擬將該化合物開發成化學藥品 1 類新藥。涉及到藥學研 究、藥效學研究、安全性評價和藥代動力學研究等。完成臨床前研究 并提交 IND。 技術創新點和階段性成果: 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖鋁便秘模型上均具有很 好的促腸蠕動能力,藥效優于陽性藥西沙必利。 2、通過初步藥效藥代安全性研究,最終確定化合物 CP0119 可以通過 促進腸道腸肌細胞中 transgelin 與 actin 蛋白相互作用,從而促進腸平 滑肌細胞收縮,導致腸道蠕動增加,從根本上治療與緩解便秘。 3、此化合物工藝穩定,重現性好,并且已經建立了 CP0119 體內外分 析檢測方法,完成了基本的理化性質表征,研究顯示穩定性良好,半 衰期合理,生物利用度較好。完成成藥性評價。 市場應用前景: 與其他治療功能性便秘的藥物相比,CP0119 毒副作用小,治療 效果強,開發成功后,國內易得,患者認同感更強。 目前國內治療功能性便秘的藥物主要有中藥和西藥兩種,但據調 查患者滿意度并不高,平均滿意度只有 4.8 分,68%的患者在兩年內 嘗試過新的便秘藥物。 以常用的中藥為例,包括車前番瀉顆粒、麻仁軟膠囊等,此類藥 物主要成分多為番瀉葉與大黃,但據患者調研,老年患者服用番瀉葉 后會出現頭痛及頻繁嘔吐,血壓劇升或劇降,嚴重者甚至休克;番瀉葉 的瀉下成分還可通過乳汁引起小兒腹瀉,并且長期服用苦寒寒陰沉之 藥,必致胃氣先傷,繼而五臟皆無生氣,存在患者從一般的習慣性性便秘(可逆的、可治愈)變成頑固性便秘的現象。 市場內還存在一些增強胃腸肌運動的藥物。如西沙比利、莫沙必 利、琥珀酸普蘆卡必利片等,但西沙必利、莫沙必利和伊托必利對結 腸的促動力作用不大,對功能性腸蠕動乏力療效欠佳,對胃腸選擇性 不高,常多見胃腸道副作用以及心血管副作用,患者的滿意度并不高。 而 CP0119 作為小分子化合物改構后得到的化合物,不含番瀉葉, 同時不直接刺激腸粘膜。動物實驗表明喂食 CP0119 后,排便量增加, 但為軟便,沒有水樣便產生,患者服用后感受會更好,并且本藥主要 通過促進腸道蠕動進行排便,非刺激性瀉劑,對腸道刺激性小,藥性 溫和,代謝快,基本不存在患者變成頑固性便秘的風險。實驗表明本 化合物主要激動腸組織,對胃基本無激動作用,不存在服用藥物后出 現一系列嘔吐惡心等胃部刺激癥狀的風險。 CP0119 主要分布在腸道,在胃組織中很少分布,因此對胃的刺 激性較小,特別對于體質較為虛弱的老年人與女性,后期開發為藥物 時,患者更容易接受。同時在孕鼠和幼鼠給藥實驗中也可以證明, CP0119 不僅能夠應用于成人,也可以應用于孕婦,兒童,安全性非 常好,適用人群廣泛。 鑒于我國日益增長的便秘患者人群,CP0119 作為本土藥物,具 有藥效顯著、安全性可靠、市場價格低等優勢,必將迅速成為老百姓 認可的藥物。該藥物的開發不僅為功能性腸蠕動乏力的靶向治療提供 了先導化合物,具有潛在的再開發價值,而且將降低患者用藥費用, 對功能性便秘患者的根治與緩解治療,及對整個醫藥衛生保障的減負 將具有非常重要的意義。 合作模式: 本項目預計需要 500-800 萬完成臨床前正式研究,臨床費用需要5000萬。課題組接受任何形式的合作,可臨床前單獨合作,轉讓等等。 已獲得的知識產權: 申請號:201610901006.5 大環內酯衍生物及其用途 申請號:201610903152.1 一種大環內酯類衍生物、其制備方法及用途 申請號:201510061302.4 阿奇霉素和類似物作為治療功能性腸蠕動乏 力藥物的應用 申請號:201510212413.0 大環內酯類衍生物及其制備方法和用途
南開大學
2021-04-13