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項(xiàng)目簡(jiǎn)介 本項(xiàng)目研制了一種新型線粒體靶向性熒光成像劑 。新的成像劑為臨床運(yùn)用的磁共振 成像劑 MnDPDP 的改構(gòu)型化合物，相比 MnDPDP 具有如下特征：1，已經(jīng)得到純品，合成線 路清析，可重復(fù)。2，有一定的腫瘤靶向性，（如圖所示）3，錳成像劑的另一個(gè)重要特征 是毒性較低： 一次注射 10mg/KG 且連續(xù)注射 9 天后小鼠體重有增加，精神狀態(tài)良好。4， 新的錳成像劑能提高腫瘤的體內(nèi)成像特性， 可望運(yùn)用于腫瘤診斷的磁共振成像劑。該錳 成像造影劑能運(yùn)

癌癥已成為公眾健康的重大殺手，每年因癌癥死亡的人數(shù)接近1000萬(wàn)，傳統(tǒng)的放療、化療由于過(guò)高的毒副作用，外科手術(shù)部位有限而難以有效治療，靶向藥物的發(fā)展極大推動(dòng)了腫瘤治療，然而也存在易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題。免疫療法作為新興的腫瘤治療策略，具有精準(zhǔn)打擊、低毒副作用、不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)逐步受到關(guān)注，其中溶瘤病毒能夠選擇性在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制而不破壞正常細(xì)胞，因而具有很大的應(yīng)用前景（詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)前期推送科普系列——溶瘤病毒腫瘤治療）。目前許多溶瘤病毒以實(shí)體瘤為治療靶標(biāo)，而應(yīng)用于血液腫瘤的成功案例卻很少。近日，吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院于湘暉課題組在國(guó)內(nèi)主辦的SCI雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發(fā)文，題為“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”，該研究構(gòu)建了表達(dá)TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒，與人參皂苷Rh2聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷血液腫瘤，為白血病的治療提供了新思路。急性髓系白血病（AML）是髓系造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞的惡性病變，原始細(xì)胞異常增生、分化。盡管一線治療、鞏固化療的方案能夠完全緩解許多患者病癥，但是仍有部分患者無(wú)明顯療效，還有一些患者存在復(fù)發(fā)情況，亟需新的治療方式。之前的研究中，研究者曾構(gòu)建了表面展示腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的腺病毒，能夠結(jié)合腫瘤表面死亡受體DR4和DR5，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減弱病毒肝臟趨向性。為了更好評(píng)估病毒載體的感染與復(fù)制造成的影響，研究者通過(guò)流式細(xì)胞儀分析了病灶內(nèi)分離的AML細(xì)胞上的TRAIL受體（死亡受體DR4/5、誘餌受體DcR1/2）和腺病毒受體（CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5），發(fā)現(xiàn)多數(shù)表達(dá)中等水平TRAIL受體，培養(yǎng)細(xì)胞系也有類(lèi)似現(xiàn)象，而正常粒細(xì)胞、T細(xì)胞這兩類(lèi)受體表達(dá)很低，因此選擇TRAIL表面展示腺病毒能夠較好進(jìn)行靶向治療。研究者為構(gòu)建溶瘤腺病毒，通過(guò)將腺病毒A3衣殼蛋白IX插入“拉鏈結(jié)構(gòu)”，使得TRAIL能夠與“拉鏈結(jié)構(gòu)”偶聯(lián)展示在衣殼蛋白表面。由于只有約17%的衣殼蛋白連接上了TRAIL，研究者試圖采用新的策略：在大腸桿菌中表達(dá)可溶性TRAIL-“拉鏈結(jié)構(gòu)”融合蛋白，再將可溶性的蛋白與病毒粒子孵育，離心后分離表面覆蓋可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通過(guò)變性凝膠電泳、高效液相色譜、斑點(diǎn)雜交等證實(shí)了改造的腺病毒zA4載有活性更高的TRAIL。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證明zA4相較于原來(lái)的版本A3、A4侵染能力、特異性顯著提高。細(xì)胞結(jié)合試驗(yàn)用于評(píng)估侵染活性，證明了攜帶TRAIL顯著促進(jìn)了腺病毒的內(nèi)吞；定量PCR試驗(yàn)用于評(píng)估病毒復(fù)制能力，zA4在癌細(xì)胞中復(fù)制顯著強(qiáng)于其他載體。為有效評(píng)估zA4載體抗白血病活性，在不同感染復(fù)數(shù)下以不同載體侵染培養(yǎng)AML細(xì)胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)zA4顯著誘導(dǎo)培養(yǎng)細(xì)胞的凋亡。對(duì)臨床分離原代AML細(xì)胞深入探究，zA4顯著抑制了大部分AML細(xì)胞的增殖，然而值得注意的是，少部分不表達(dá)死亡受體的細(xì)胞無(wú)明顯變化。溶瘤病毒能否在體內(nèi)發(fā)揮作用直接決定了其是否具有臨床價(jià)值，基于之前的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究者對(duì)皮下移植造模小鼠注射了腺病毒載體，發(fā)光成像和病毒基因組分析均證實(shí)了載體腫瘤組織靶向性。zA4處理小鼠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，正常器官組織形態(tài)學(xué)、生化特征均未變化，因此未產(chǎn)生肝損傷。同時(shí)還觀察到凋亡重要因子caspase-3水平顯著上調(diào)。在更加真實(shí)的小鼠白血病模型中，也觀察到相似的結(jié)果，病毒在腫瘤消失后也并不會(huì)長(zhǎng)時(shí)間存在。然而總有一些原代AML細(xì)胞TRAIL表達(dá)量很低，影響zA4的效果。聯(lián)系之前的研究，人參皂苷Rh2能夠誘導(dǎo)白血病細(xì)胞死亡受體表達(dá)和細(xì)胞毒性，研究者就試圖通過(guò)Rh2增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。通過(guò)IC50測(cè)定、信號(hào)通路分析證實(shí)了存在協(xié)同效應(yīng)，在細(xì)胞、小鼠水平上都得到了證實(shí)，兩者聯(lián)合使用促進(jìn)白血病腫瘤的凋亡。該研究通過(guò)優(yōu)化載體結(jié)構(gòu)、聯(lián)合用藥等方式增強(qiáng)了溶瘤腺病毒的活性，拓寬了溶瘤病毒的潛在適應(yīng)癥范圍，后續(xù)深入的分子機(jī)制探究以及療效的評(píng)估將有助于為白血病治療開(kāi)辟新的道路。

研究發(fā)現(xiàn)的新型細(xì)胞滲透肽KRP，可通過(guò)穩(wěn)定的共價(jià)鍵結(jié)合細(xì)胞毒性抗癌藥物阿霉素(DOX), 形成復(fù)合體KRP-DOX。在血液循環(huán)中，帶有較多正電荷的KRP能與腫瘤細(xì)胞膜負(fù)電荷發(fā)生靜電結(jié)合，有利于腫瘤細(xì)胞攝取KRP，從而攜帶DOX定向運(yùn)送并蓄積到腫瘤組織中，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核,達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。同時(shí)，KRP-DOX很少被細(xì)胞內(nèi)溶酶體破壞。腫瘤負(fù)荷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，KRP-DOX顯著改善了腫瘤治療效率，明顯減少了對(duì)心臟等正常組織細(xì)胞的損傷，且毒副作用低。此外，與抗體策略相比，KRP分子量小(6.4道爾頓)，不需要?jiǎng)游锛纯梢?guī)模化生產(chǎn)，質(zhì)量容易控制，制造成本低，而且無(wú)異種蛋白的免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，因此具有較好的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景。

課題組前期對(duì)乳腺癌患者新輔助化療前后的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行研究，首次通過(guò)高通量篩選的膜蛋白（CD10和GPR77）鑒定了一種在腫瘤微環(huán)境富集的成纖維細(xì)胞亞群5。這群CD10+GPR77+ CAFs能夠維持腫瘤干細(xì)胞的特性，引起腫瘤化療耐受。更重要的是，靶向GPR77顯著減少了這群CAFs和腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量，提高了腫瘤化療的敏感性，提示靶向CAFs具有良好的治療價(jià)值。? 為了幫助CAFs的功能意義和分子機(jī)制被基礎(chǔ)研究和新藥研發(fā)者們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和更全面地了解，本文對(duì)CAFs的生物學(xué)特征、細(xì)胞起源、表型可塑性和功能異質(zhì)性進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)，深入闡述了CAFs與腫瘤細(xì)胞和其他間質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，并以何種角色參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥等過(guò)程，重點(diǎn)討論了如何靶向或利用這些細(xì)胞進(jìn)行癌癥的治療，以及CAFs靶向療法引入臨床存在的問(wèn)題和挑戰(zhàn)。

本發(fā)明公開(kāi)了一種靶向巨噬細(xì)胞的制劑，屬于藥物制劑領(lǐng)域。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有的CYW藥物傳輸時(shí)的缺陷。本發(fā)明解決技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案是提供一種新的靶向巨噬細(xì)胞的制劑。該靶向巨噬細(xì)胞的制劑是由囊狀的酵母細(xì)胞壁內(nèi)裝載自組裝的載藥納米粒得到。本發(fā)明還提供靶向巨噬細(xì)胞的制劑的制備方法，該方法是將共聚物和所述待裝載的藥物送入囊狀的酵母細(xì)胞壁內(nèi)部進(jìn)行自組裝形成載藥納米粒，以得到囊狀的酵母細(xì)胞壁裝載自組裝的載藥納米粒的靶向巨噬細(xì)胞的制劑。

該多肽可望直接開(kāi)發(fā)為國(guó)家原創(chuàng)抗癌一類(lèi)新藥或作為分子導(dǎo)彈用于抗腫瘤新藥研發(fā)和分子標(biāo)記。

利用該化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，團(tuán)隊(duì)成功地實(shí)現(xiàn)了針對(duì)人乳腺癌腫瘤樣本中酪氨酸磷酸化蛋白及其復(fù)合物的高選擇性富集和規(guī)模化蛋白質(zhì)組學(xué)分析。與傳統(tǒng)的免疫組化技術(shù)相比，該技術(shù)將重要藥物靶點(diǎn)蛋白Her2的檢測(cè)靈敏度提高了約100倍，有望更為精準(zhǔn)地指導(dǎo)靶向性抗癌藥赫賽汀（Herceptin）的臨床使用。更為重要的是，該技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種針對(duì)Her2表達(dá)陰性的乳腺癌病人的潛在的新藥物靶點(diǎn)PDGFRB。乳腺癌動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該藥物靶點(diǎn)的抑制可以顯著地抑制乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)。總之，該化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)研究策略有望為新一代癌癥藥物靶點(diǎn)蛋白和生物標(biāo)記物的規(guī)模化發(fā)現(xiàn)提供幫助。

本發(fā)明公開(kāi)了一種治療淋巴瘤的中藥組合物，包括：黨參、陳皮、茯苓、夏枯草、炙甘草、黃芪、木香、蜈蚣、砂仁、水蛭、阿膠珠、僵蠶、白英、當(dāng)歸、知母、連翹和麥芽。本發(fā)明提供的中藥組合物選取的藥物均為常見(jiàn)藥物，成本低，服用方法簡(jiǎn)便，具有散結(jié)消腫、解毒鎮(zhèn)痛、消毒散膿、溫經(jīng)通脈之功效，對(duì)人體無(wú)不良及毒副作用，對(duì)淋巴瘤具有很好的治療效果，避免了傳統(tǒng)化學(xué)藥物治療對(duì)人體造成的損害。

世界上還沒(méi)有這類(lèi)產(chǎn)品上市或進(jìn)入臨床研究。本項(xiàng)目技術(shù)具有完全的我國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，有關(guān)技術(shù)與工藝正準(zhǔn)備申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利。 與國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的抗癌藥物相比，靶向性納米與微球抗癌藥物具有以下的優(yōu)點(diǎn)： （1）毒性低。本產(chǎn)品在體內(nèi)具有較低的滲透壓與毒性，特別是能在腫瘤部位選擇性地釋藥，特異性地殺死癌細(xì)胞同時(shí)又不損傷正常細(xì)胞，有效地降低藥物的毒副作用，其毒性比臨床應(yīng)用的抗癌藥物至少低2倍。 （2）具有腫瘤靶向性與專(zhuān)一選擇性。小鼠體內(nèi)藥物分布實(shí)驗(yàn)表明，靶向性納米與微球抗癌藥物能與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合和內(nèi)化，主動(dòng)地改變?cè)隗w內(nèi)的自然分布，導(dǎo)向并富集至腫瘤組織或細(xì)胞內(nèi)，可被腫瘤攝取，在體內(nèi)顯示特異性分布，在靶腫瘤中的濃度較高，選擇性殺傷癌細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)靶向給藥。 （3）療效好，抗癌活性高。靶向性高分子抗癌藥物具有良好的控制釋放性能，且在釋藥過(guò)程中能較好地維持有效血藥濃度，特別是能在腫瘤部位選擇性地釋藥，特異性地殺死癌細(xì)胞同時(shí)又不損傷正常細(xì)胞，能有效地誘導(dǎo)人體肝癌等細(xì)胞（Bel-7204）凋亡。其抗癌活性至少是臨床應(yīng)用抗癌藥物的4倍。 （4）療效時(shí)間長(zhǎng)。臨床應(yīng)用的抗癌藥物在體內(nèi)最多只能維持30分鐘，而靶向性高分子抗癌藥物可富集于腫瘤組織或細(xì)胞內(nèi)，在腫瘤（如人體肝癌Bel-7204等細(xì)胞）具有較長(zhǎng)的停留時(shí)間，便于長(zhǎng)時(shí)間選擇性殺傷癌細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)靶向給藥。而且療效時(shí)間長(zhǎng)短，可以隨意調(diào)節(jié)控制。 （5）用藥量小。靶向性高分子抗癌藥物具有良好的控制釋放性能，極大提高藥物的生物利用率，而且對(duì)藥物具有很好的保護(hù)功能，減少藥物在體內(nèi)被破壞。與臨床應(yīng)用的抗癌藥物相比，其給藥劑量至少可以減少2倍。 （6）不需要頻繁服藥，可以減少病人的痛苦。 （7）具有完全的我國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，有關(guān)技術(shù)與工藝正準(zhǔn)備申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利。 目前已經(jīng)完成了靶向性高分子抗癌藥物實(shí)驗(yàn)室小試研制、制備工藝優(yōu)化與體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。將進(jìn)行中試研究，生產(chǎn)足夠的產(chǎn)品，重新進(jìn)行正式的結(jié)構(gòu)表征，并邀請(qǐng)有權(quán)限的專(zhuān)業(yè)醫(yī)院進(jìn)行臨床前體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，收集整理充足的藥物數(shù)據(jù)，準(zhǔn)備申請(qǐng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。