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本 項 目 是 我 國 唯 一 擁 有 自 主 知 識 產 權 的 膀 胱 腔 內 灌 注 專 用 型 重 組hIFN-α-2b-BCG，是針對淺表性膀胱癌的預防腫瘤復發、治療殘留腫瘤和原位癌的免疫治療專用，高效、低副作用的 I 類生物新藥。應用范圍:可應用于治療膀胱原位癌和預防膀胱癌術后復發的新型生物制劑。效益分析:基于相關專利開發的在線高速分選礦用設備，具有分選速度快、系統集成度高、運行成本低等優點，其主要技術優勢和性能指標如下： 一、主要技術優勢 （1）一種重組干擾素卡介苗菌株，其特征在于該菌株利用基因工程技術構建 的 phIFN-α-2B 穿 梭 質 粒 ， 轉 導 到 丹 麥 I 型 BCG 菌 株 內 ， 構 建 出rBCG-hIFN-α-2B 菌株，該卡介苗菌株可以分泌 hIFN-α-2B。 （2）既發揮 IFN-α-2b 的直接作用又可增強 BCG 介導的抗腫瘤效應，增強與放大了野生 BCG 預防與治療高危淺表膀胱癌的臨床效果，降低了 BCG 的灌注劑量和局部與全身嚴重并發癥發生率，同時也節省了大劑量干擾素腔內灌注的昂貴費用。 （3）將重組人干擾素-α-2b-BCG 使用生物反應發生器進行大規模深層發酵培養，原位連接切向流中空過濾柱，離散洗滌菌體；經真空冷凍干燥成干粉劑。這樣獲得的菌苗活性率高，降低了生產過程中污染的可能性。 二、主要性能指標 （1）純度：100%； （2）活菌量：≥60%； （3）體外和小鼠體內抗腫瘤活性優于 BCG 。

【發 明 人】 吳勉華；周紅光；王明艷；程海波；陳海彬【技術領域】本發明涉及中醫藥領域的細胞生物學、分子生物學技術，具體地說是涉及治療肝癌的中藥癌毒方及其在制備抗肝癌藥物中的應用。【摘要】本發明公開了一種治療肝癌的中藥癌毒方及其在制備抗肝癌藥物中的應用，癌毒方系根據國醫大師周仲瑛教授的癌毒理論由蛇舌草、僵蠶、蜈蚣、八月扎、太子參、麥冬、山慈菇按一定重量配比制成，全方驅邪消癌解毒為主，輔以扶正，本發明以肝癌H22移植瘤小鼠為材料，藥理實驗結果表明癌毒方的抗癌作用：結果低、中、高劑量組抑瘤率分別為24.5%、42.8%，21.1%，顯示出抑制H22瘤塊生長作用；低、中、高劑量組瘤塊細胞凋亡率分別為47.16%、60.52%、57.59%，顯示出誘導腫瘤細胞凋亡作用；能阻斷TLR4高表達，阻斷TLR4胞內信號轉導的MyD88依賴性途徑，抑制下游NF-кB蛋白表達。實驗表明癌毒方可用于制備抗肝癌的藥物。

本公司主要產品-多模態宮頸癌智能輔助篩查系統，利用人工智能和圖像處理技術實現宮頸液基細胞全切片智能解析和細胞DNA定量分析，應用自然語言處理技術對細胞學TBS報告、細胞DNA定量分析報告以及電子病歷報告進行知識挖掘。 一、項目進展 創意計劃階段 二、負責人及成員 姓名 學院/所學專業 入學/畢業時間 祝新宇 軟件工程 2019.9 / 2023.6 楊志鵬 軟件工程 2019.9 / 2023.6 孫宇 軟件工程 2019.9 / 2023.6 呂焓 國際經濟與貿易 2019.9 / 2023.6 朱瑩婧 會計學 2019.9 / 2023.6 唐昆銘 軟件工程 2018.9 / 2022.6 劉波 軟件工程 2018.9 / 2022.6 賀雨欣 軟件工程 2018.9 / 2022.6 束童 軟件工程 2018.9 / 2022.6 孫東東 軟件工程 2018.9 / 2022.6 黃薇 軟件工程 2018.9 / 2022.6 三、指導教師 姓名 學院/所學專業 職務/職稱 研究方向 史駿 軟件學院 副教授 機器學習與智慧醫療 四、項目簡介 本公司主要產品-多模態宮頸癌智能輔助篩查系統，利用人工智能和圖像處理技術實現宮頸液基細胞全切片智能解析和細胞DNA定量分析，應用自然語言處理技術對細胞學TBS報告、細胞DNA定量分析報告以及電子病歷報告進行知識挖掘，形成宮頸癌細胞學知識圖譜輔助醫生決策和病理科室質控，建立多模態宮頸癌智能輔助篩查系統及其輔助診斷模型，構建AI驅動的宮頸癌篩查全流程應用生態，力爭減輕篩查過程中病理醫生的工作強度，最大限度地提高宮頸癌篩查的質量和效率。 本公司主要出售兩種產品：（1）宮頸癌數字病理云平臺：用戶批量上傳宮頸液基細胞全切片圖像至遠程，云端將自動進行智能分析，本系統算法軟件已在遠端服務器進行部署搭建，適應了減輕病理醫生閱片篩查工作強度的需求。（2）智能顯微鏡及其AI組件：系統實時讀取顯微鏡下視野，實時出具分析結果，團隊研發的算法已通過嵌入式開發實現了軟硬件一體化服務，能夠適配多種品牌的顯微鏡。由于宮頸癌數字病理云平臺需要經過價格昂貴的掃描儀制作數字化全切片的繁瑣制作過程，成本較高，該產品形式避免了過程繁瑣的數字化全切片制作過程，同時成本較低，主要針對社區、鄉村等基層醫療機構，有利于提高宮頸癌早篩的覆蓋率。

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的一類疾病，盡管自1942年耶魯大學的Gilman等首次證明鹽酸氮芥對小鼠Gardner淋巴瘤有治療作用以來，腫瘤的藥物治療取得了長足的進展，并成為當前臨床治療不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐藥等問題仍然是臨床腫瘤藥物治療遇到的主要障礙。新的作用靶點和作用機制的創新抗腫瘤藥物的研發是改變腫瘤治療現狀的重要途徑，也是新世紀抗腫瘤藥物研究的主導方向。 根據前期合成構效關系的研究基礎上，對靶點Pim蛋白激酶進行合理藥物設計。結合Pim-1蛋白晶體結構的對接研究，構建新的類似化合庫。通過對候選化合物庫進行虛擬篩選和系統地體外酶水平和細胞水平實驗，進一步研究構效關系，提煉3D藥效團。對篩選出的1-2個成藥性高的化合物進行激酶選擇性研究和體內抗腫瘤藥效學實驗，為一類基于新靶點藥物研發提供重要依據。 通過研究建立一套快速、有效針對Pim激酶的藥效團模擬，虛擬篩選的組合化學方法學。通過系統研究候選化合物結構、分子量大小、成藥性和功能基等因素與細胞、酶抑制能力以及毒性大小等的關系，篩選出一批低毒、低成本、高效的pim激酶抑制劑，用于腫瘤模型的綜合考察。為進一步開發具有自主知識產權的針對抗腫瘤藥物，奠定良好的應用基礎。在已建立小鼠腫瘤模型上，綜合考察Pim激酶抑制劑在體內對腫瘤的治療效果。為Pim激酶在動物體內的新功能探討提供更多的理論依據和實驗基礎。 通過本項目的實施，將獲合成50個以上TZD類似物，經過體外和體內篩選，爭取獲得 1-2個結構新穎、具有高活性，毒副作用較低的抗腫瘤藥物的候選化合物。通過探討噻唑二酮類化合物結構與激酶選擇性的關系，以及通過腫瘤動物模型的研究，進一步豐富Pim激酶的新功能及通過新的信號通路調控腫瘤細胞生長抑制凋亡的研究內容。

利用高通量二代測序技術，只需患者抽一管血，就可以一次性檢測出與49個腫瘤相關基因的突變情況（如下圖）。所有患者的腫瘤組織均存在EGFR基因突變，并且接受了EGFR靶向治療。 二代測序結果發現超過一半的患者存在EGFR基因以外的基因改變（共存突變）。存在共存突變的患者，有效率只有44%，平均腫瘤控制時間6.2個月，平均生存期22.7個月；而不存在共存突變的患者，有效率達到77%，平均腫瘤控制時間18.77個月。?  這個研究體現了肺癌精準醫療的精髓。它的結果提示我們，EGFR基因突變并非想象中那么“單純美好”。超過一半的EGFR突變患者合并有抑癌基因及癌基因改變，并且與EGFR靶向藥更差的療效相關。對于這部分病人，目前還沒有更好的治療方法，未來需要探索聯合或者續貫治療，來逆轉這些患者的不良療效。這個研究也告訴我們，對肺癌患者的基因檢測，不能僅僅滿足于個別基因，應該更全面地確定腫瘤的基因改變，才能更好地指導靶向治療。

不論腫瘤的來源、位置和種類，對其進行特異選擇性成像與給藥而不影響正常組織是癌癥診療面臨的重大挑戰。北京師范大學范樓珍教授課題組研發了一種結構類似大的氨基酸的碳量子點（LAAM CQDs)有望解決這一問題。 這項研究發現，LAAM TC-CQDs的邊緣具有多個游離的α-氨基酸基團，通過大中性氨基酸轉運體1（LAT1）介導內吞高選擇性地進入腫瘤細胞。由于LAT1 在大多數腫瘤細胞中過表達而只在少數組織 (血腦屏障、胎盤、脾臟、睪丸和結腸等)表達，因此，LAAM TC-CQDs對癌細胞具有廣譜的精準靶向性。LAAM TC-CQDs在700 nm處發射熒光，成功用于多種腫瘤細胞的成像以及荷瘤鼠體內熒光和光聲雙模態成像。通過共聚焦熒光顯微鏡圖像可以觀察到LAAM TC-CQDs被HeLa 和A549等多種癌細胞攝取，但是在同樣的條件下卻幾乎不被正常體細胞攝取，細胞流式實驗結果同樣印證了這一發現。活體成像可以發現，LAAM TC-CQDs可以高效在腫瘤富集而幾乎不在正常器官富集。LAAM TC-CQDs作為化療藥物拓撲替康（TPTC）的載體，仍然能夠精準靶向腫瘤，成功將藥物選擇性地遞送至腫瘤組織。作為TPTC的載體，LAAM TC-CQDs的化療效率遠遠超過了游離的TPTC以及已經商業化脂質體載體。更有意義的是，由于血腦屏障是為數不多的過表達LAT1的正常組織之一， LAAM TC-CQDs可以成功穿過血腦屏障，實現了腦腫瘤成像并成功將抗癌藥物靶向遞送至腦腫瘤。

 藥物制劑2. 體外抗炎作用與陰性對照組相比，脂質體滴眼劑對巨噬細胞分泌炎性細胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明顯(p<0.01)。與陽性對照組相比，陽性對照組(地塞米松溶液，250μg/mL)與脂質體(18250μg/mL)的體外抗炎作用無顯著差異(p﹥0.05)。說明脂質體滴眼液具有良好的體外抗炎作用。結果如表和圖所示。Table. Effect on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6)Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells.3. 體內抗炎效果體內抗炎效果結果見下圖。知識產權類型:發明專利知識產權編號:CN2019106249078技術先進程度:達到國際領先水平成果獲得方式:獨立研究獲得政府支持情況:無

不論腫瘤的來源、位置和種類，對其進行特異選擇性成像與給藥而不影響正常組織是癌癥診療面臨的重大挑戰。北京師范大學范樓珍教授課題組研發了一種結構類似大的氨基酸的碳量子點（LAAM CQDs)有望解決這一問題。 這項研究發現，LAAM TC-CQDs的邊緣具有多個游離的α-氨基酸基團，通過大中性氨基酸轉運體1（LAT1）介導內吞高選擇性地進入腫瘤細胞。由于LAT1 在大多數腫瘤細胞中過表達而只在少數組織 (血腦屏障、胎盤、脾臟、睪丸和結腸等)表達，因此，LAAM TC-CQDs對癌細胞具有廣譜的精準靶向性。LAAM TC-CQDs在700 nm處發射熒光，成功用于多種腫瘤細胞的成像以及荷瘤鼠體內熒光和光聲雙模態成像。通過共聚焦熒光顯微鏡圖像可以觀察到LAAM TC-CQDs被HeLa 和A549等多種癌細胞攝取，但是在同樣的條件下卻幾乎不被正常體細胞攝取，細胞流式實驗結果同樣印證了這一發現。活體成像可以發現，LAAM TC-CQDs可以高效在腫瘤富集而幾乎不在正常器官富集。LAAM TC-CQDs作為化療藥物拓撲替康（TPTC）的載體，仍然能夠精準靶向腫瘤，成功將藥物選擇性地遞送至腫瘤組織。作為TPTC的載體，LAAM TC-CQDs的化療效率遠遠超過了游離的TPTC以及已經商業化脂質體載體。更有意義的是，由于血腦屏障是為數不多的過表達LAT1的正常組織之一， LAAM TC-CQDs可以成功穿過血腦屏障，實現了腦腫瘤成像并成功將抗癌藥物靶向遞送至腦腫瘤。

1. 藥物制劑 2. 體外抗炎作用 與陰性對照組相比，脂質體滴眼劑對巨噬細胞分泌炎性細胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明顯(p<0.01)。與陽性對照組相比，陽性對照組(地塞米松溶液，250μg/mL)與脂質體(18250μg/mL)的體外抗炎作用無顯著差異(p﹥0.05)。說明脂質體滴眼液具有良好的體外抗炎作用。結果如表和圖所示。 Table. Effect  on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6) Group NO concentrations（μmol/L） TNF-α concentrations（μmol/L） Blank control 4.62±0.26 78.6±3.69 LPS 19.45±0.74 7737.3±251.75 Liposomes（μg/ml） 3 9.31±0.55 5527.6±225.83 10 7.96±0.29* 3529.2±189.17* 18 5.73±0.22** 2549.3±134.17** 24 5.46±0.34** 1563.4±83.33** 30 4.20±0.23** 556.9±28.67** Negative control 10.12±0.62 5387.79±226.45 Positive control 5.81±0.24** 2413.9±148.5** Note: * means the difference is significant compared with the LPS group (P < 0.05), ** means the difference is very significant (P < 0.01). Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells. 3. 體內抗炎效果 體內抗炎效果結果見下圖。

本成果涉及一類以齊墩果酸、熊去氧膽酸等活性天然產物及其衍生物為配體的鉑(II)配合物以及制備方法，該類配合物在細胞及體內實驗中顯示了良好的肝靶向作用，其能顯著抑制多類肝癌細胞生長，而對正常細胞僅顯示較低毒性，動物試驗中，經服用藥物2周后，腫瘤被顯著抑制，抑瘤率達70[[[%]]]左右，而動物體重無明顯變化