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Abeta 寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱(chēng)老年癡呆癥）早期認(rèn)知功能障礙和病理改變的重要因素。本項(xiàng)目為研制識(shí)別 Abeta 寡聚體的構(gòu)象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的特異性識(shí)別不同來(lái)源的（包括體外合成、培養(yǎng)細(xì)胞分泌和腦組織來(lái)源）Abeta 寡聚體，對(duì)寡聚體的親和力為單體的 100 倍以上。目前，我們已經(jīng)得到幾株分別針對(duì) Abeta 低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。 本項(xiàng)目的技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)為：可識(shí)別 Abeta 寡聚體多個(gè)構(gòu)象性表位。 與同類(lèi)技術(shù)產(chǎn)品或成果比較：目前國(guó)內(nèi)外商品化或處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段的淀粉樣Abeta 肽單克隆抗體已經(jīng)有一些報(bào)道，但是大部分針對(duì)線性表位，不能夠優(yōu)先識(shí)別寡聚體。某些實(shí)驗(yàn)室有構(gòu)象特異性的單克隆抗體，但是還沒(méi)有明確的早期診斷和治療效果。比如，國(guó)內(nèi)外開(kāi)展 AD 研究常用的單克隆抗體 6E10 和 4D8 等，都是針對(duì)線性表位，不能夠滿(mǎn)足特異性識(shí)別 Abeta 寡聚體和構(gòu)象特異的蛋白形式。 Abeta 單克隆抗體 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是國(guó)外報(bào)道的同類(lèi)產(chǎn)品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經(jīng)應(yīng) 用到細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，初步證明有良好的抵抗氧化應(yīng)激和改善 AD 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細(xì)胞株具有與國(guó)外產(chǎn)品相似的生物學(xué)活性，可為企業(yè)提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實(shí)驗(yàn)室和臨床研究。

阿特拉津是常用除草劑，也是內(nèi)分泌干擾劑，降解阿特拉津的酶為阿特拉津氯水解酶，全世界報(bào)道其基因僅兩家單位，美國(guó)一家，中國(guó)南開(kāi)大學(xué)一家。轉(zhuǎn)阿特拉津氯水解酶基因有三點(diǎn)主要應(yīng)用價(jià)值：轉(zhuǎn)基因作物在阿特拉津噴施的田地中能正常生長(zhǎng)、提高制種純度（如雜交水稻）、修復(fù)阿特拉津環(huán)境污染。

電子束團(tuán)在時(shí)間－能量的相空間內(nèi)形成角狀分布，具有強(qiáng)而窄的電流尖峰和較長(zhǎng)的低電流拖尾，只有尖峰部分有足夠的強(qiáng)度產(chǎn)生自由電子激光，從而可獲得幾百阿秒的X射線脈沖。通過(guò)優(yōu)化加速器參數(shù)及電子束團(tuán)電荷量，產(chǎn)生了200阿秒、光子能量為5.6 千電子伏和9千電子伏的X射線激光脈沖。這一方案不需對(duì)現(xiàn)有XFEL裝置進(jìn)行任何復(fù)雜的升級(jí)改造，因此也可在國(guó)際上其它類(lèi)似的XFEL裝置上實(shí)現(xiàn)阿秒X射線脈沖。

Abeta寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱(chēng)老年癡呆癥）早期認(rèn)知功能障礙和病理改變的重要因素。本項(xiàng)目為研制識(shí)別Abeta寡聚體的構(gòu)象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的特異性識(shí)別不同來(lái)源的（包括體外合成、培養(yǎng)細(xì)胞分泌和腦組織來(lái)源）Abeta寡聚體，對(duì)寡聚體的親和力為單體的100倍以上。目前，我們已經(jīng)得到幾株分別針對(duì)Abeta低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。 本項(xiàng)目的技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)為：可識(shí)別Abeta寡聚體多個(gè)構(gòu)象性表位。 與同類(lèi)技術(shù)產(chǎn)品或成果比較：目前國(guó)內(nèi)外商品化或處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段的淀粉樣Abeta肽單克隆抗體已經(jīng)有一些報(bào)道，但是大部分針對(duì)線性表位，不能夠優(yōu)先識(shí)別寡聚體。某些實(shí)驗(yàn)室有構(gòu)象特異性的單克隆抗體，但是還沒(méi)有明確的早期診斷和治療效果。比如，國(guó)內(nèi)外開(kāi)展AD研究常用的單克隆抗體6E10和4D8等，都是針對(duì)線性表位，不能夠滿(mǎn)足特異性識(shí)別Abeta寡聚體和構(gòu)象特異的蛋白形式。 Abeta單克隆抗體NU系列、NAB61、A11以及OC等是國(guó)外報(bào)道的同類(lèi)產(chǎn)品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經(jīng)應(yīng)用到細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，初步證明有良好的抵抗氧化應(yīng)激和改善AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細(xì)胞株具有與國(guó)外產(chǎn)品相似的生物學(xué)活性，可為企業(yè)提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實(shí)驗(yàn)室和臨床研究。 應(yīng)用范圍： 主要應(yīng)用于阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)研究、臨床診斷與早期防治。目前國(guó)際上還沒(méi)有客觀的AD實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)和療效確切的AD單克隆抗體藥物。除滿(mǎn)足AD發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究外，在本項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，可以形成AD診斷試劑、普查與篩查試劑盒、抗阿爾茨海默癥基因工程藥物以及療效檢測(cè)手段。我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，據(jù)有關(guān)部門(mén)估算，到2050年，用于AD病人的費(fèi)用將超過(guò)100億元人民幣。本項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，將會(huì)為我國(guó)有效預(yù)防和控制老年癡呆癥，提供技術(shù)基礎(chǔ)，帶來(lái)很大的市場(chǎng)潛力和經(jīng)濟(jì)效益。

阿托伐他汀，又名立普妥，能夠降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，是目前世界銷(xiāo)售排名首位 的重磅炸彈級(jí)藥物，年銷(xiāo)售額超過(guò)百億美元。 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯是阿伐他汀手性側(cè)鏈合成的重要前體化合物，酶促4-氯-乙酰乙酸 乙酯不對(duì)稱(chēng)還原是制備 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的重要方法，具有轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品光學(xué)純度 好、環(huán)境污染小等顯著優(yōu)點(diǎn)。 本項(xiàng)目我們通過(guò)廣泛篩選，獲得一個(gè)高立體選擇性的羰基還原酶ScCR，該酶可以在有機(jī) /水兩相體系中高效催化4-氯-乙酰乙酸乙酯的不對(duì)稱(chēng)還原，使用廉價(jià)的異丙醇作為輔底物， 無(wú)需額外添加輔酶再生用酶，反應(yīng)體系簡(jiǎn)單。使用含該酶的大腸桿菌整細(xì)胞作為催化劑，底 物濃度可高達(dá)600 g/L，完全轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的得率達(dá)96%，光學(xué)純度高于 99%。具有很好的產(chǎn)業(yè)化前景。

本發(fā)明提供地西他濱和奧沙利鉑在制備治療腎細(xì)胞癌組合藥物中的應(yīng)用，其中地西他濱和奧沙利鉑的優(yōu)選摩爾濃度比值為1:5～1:8，組合藥是由地西他濱和奧沙利鉑與藥學(xué)上可接受的輔料制成。本發(fā)明經(jīng)體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)研究證明，地西他濱對(duì)奧沙利鉑治療腎細(xì)胞癌具有明顯的協(xié)同作用，該結(jié)果擴(kuò)大了它們臨床應(yīng)用的范圍。本發(fā)明提供的組合藥可增強(qiáng)奧沙利鉑在腎細(xì)胞癌小鼠模型腫瘤細(xì)胞中的積聚，同時(shí)增強(qiáng)腎細(xì)胞癌小鼠模型對(duì)奧沙利鉑的敏感性。

利用周期性共振光脈沖序列導(dǎo)致的自旋依賴(lài)布居數(shù)耗散、射頻場(chǎng)耦合下的自旋拉比振蕩、以及Feshbach共振調(diào)制下的相互作用控制，在一個(gè)量子系統(tǒng)中同時(shí)實(shí)現(xiàn)了精密調(diào)控耗散、相干和相互作用三大要素，為實(shí)現(xiàn)宇稱(chēng)-時(shí)間對(duì)稱(chēng)的非厄米哈密頓量的量子模擬奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。       實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅精確地復(fù)現(xiàn)了在經(jīng)典系統(tǒng)中已經(jīng)觀測(cè)到的靜態(tài)哈密頓量的宇稱(chēng)-時(shí)間對(duì)稱(chēng)性破缺，還利用周期性耗散機(jī)制發(fā)現(xiàn)了在任意小耗散下的宇稱(chēng)-時(shí)間對(duì)稱(chēng)性破缺，觀察到系統(tǒng)的能量可以在極其微小的耗散下發(fā)生不可逆的發(fā)散。不同于以往靜態(tài)哈密頓量的單參數(shù)相變，周期性耗散驅(qū)動(dòng)的宇稱(chēng)-時(shí)間對(duì)稱(chēng)性的相圖在頻率的參數(shù)空間實(shí)現(xiàn)延拓，在特定的頻率區(qū)間，宇稱(chēng)-時(shí)間對(duì)稱(chēng)性對(duì)于耗散有極其敏感的響應(yīng)。這個(gè)現(xiàn)象之前只有理論預(yù)言，而羅樂(lè)教授小組首次在絕對(duì)零度之上500納開(kāi)爾文的超冷費(fèi)米氣體中首次觀測(cè)到。同時(shí)這項(xiàng)工作還發(fā)現(xiàn)了對(duì)稱(chēng)性破缺點(diǎn)附近的慢衰變模式、類(lèi)比于多光子躍遷的高階PT對(duì)稱(chēng)性破缺等新穎有趣的物理現(xiàn)象。       目前，羅樂(lè)教授研究團(tuán)隊(duì)正基于非厄米量子體系研究宇稱(chēng)-時(shí)間對(duì)稱(chēng)哈密頓量的拓?fù)淞孔討B(tài)轉(zhuǎn)換、耗散下的量子相干態(tài)保持、以及高階奇異點(diǎn)附件的超靈敏能譜響應(yīng)。這些研究將為基于開(kāi)放量子系統(tǒng)的量子計(jì)算和量子精密測(cè)量開(kāi)拓新的前沿。

量子隧穿是微觀世界的基本現(xiàn)象，它是指粒子可以像波一樣地穿過(guò)有阻礙的區(qū)域（即勢(shì)壘），是微觀粒子的波粒二象性的一個(gè)具體表現(xiàn)。如今，量子隧穿的概念已經(jīng)滲透到物理學(xué)的方方面面，比如廣泛使用的掃描隧道電子顯微鏡、半導(dǎo)體異質(zhì)結(jié)等。然而，關(guān)于量子隧穿卻有一個(gè)基本問(wèn)題充滿(mǎn)著爭(zhēng)議，那就是隧穿的過(guò)程是否需要時(shí)間？如果需要時(shí)間那又該如何測(cè)量呢？自量子力學(xué)誕生以來(lái)，這個(gè)問(wèn)題一直伴隨著量子力學(xué)的發(fā)展而爭(zhēng)論至今。 隨著超短激光脈沖的問(wèn)世，人們一直努力、希望在強(qiáng)場(chǎng)隧道電離的范疇來(lái)解決這個(gè)的重要爭(zhēng)議問(wèn)題。隨即，學(xué)術(shù)界提出了可以通過(guò)阿秒鐘方案測(cè)量隧道電離的發(fā)生時(shí)間（即時(shí)間延遲），阿秒鐘巧妙地將隧穿時(shí)間延遲轉(zhuǎn)化為光電子發(fā)射角的偏移，然而對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果，大家一直未取得一致的看法。學(xué)術(shù)界通過(guò)十多年的研究，基本上形成了兩種對(duì)立的觀點(diǎn)，即瞬時(shí)隧穿（隧穿幾乎不需要時(shí)間）與延時(shí)隧穿（隧穿需要百阿秒量級(jí)的時(shí)間），各自都有相應(yīng)的理論與實(shí)驗(yàn)支持。似乎這兩種觀點(diǎn)充滿(mǎn)矛盾、不可調(diào)和！量子隧穿的示意圖量子隧穿可以看作是微觀粒子的“穿墻術(shù)”增強(qiáng)型阿秒鐘的原理。（a）線偏振的二次諧波打破了圓偏振的基頻光的對(duì)稱(chēng)性，標(biāo)記了最大值激光電場(chǎng)的方向與時(shí)刻。（b）不加二次諧波時(shí)測(cè)量的光電子動(dòng)量譜。（c）加入標(biāo)記光場(chǎng)后測(cè)量的光電子動(dòng)量譜。 傳統(tǒng)的阿秒鐘是采用單個(gè)橢圓偏振或近圓偏振的激光脈沖，因此傳統(tǒng)阿秒鐘的校準(zhǔn)依賴(lài)于少周期激光的載波包絡(luò)相位和橢偏率的確定，它們的噪聲抖動(dòng)會(huì)給阿秒鐘的測(cè)量帶來(lái)很大的誤差。日前，北京大學(xué)物理學(xué)院、人工微結(jié)構(gòu)和介觀物理國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室“極端光學(xué)創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)”劉運(yùn)全教授和龔旗煌院士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，提出并實(shí)現(xiàn)了一種全新改進(jìn)型阿秒鐘，在一束圓偏振飛秒激光場(chǎng)中加入了另一束線偏振的倍頻光來(lái)校準(zhǔn)阿秒鐘，使得光電子發(fā)射角的偏移量的定標(biāo)更加精準(zhǔn)。這種增強(qiáng)型阿秒鐘使得隧穿時(shí)間的測(cè)量更加準(zhǔn)確可靠。理論上還證明了上述兩種看似對(duì)立的隧穿圖像可以被統(tǒng)一在同一個(gè)理論框架下進(jìn)行描述。在強(qiáng)場(chǎng)近似理論框架下，他們分別建立了瞬時(shí)隧穿圖像以及基于Wigner表象的延時(shí)隧穿圖像，對(duì)于增強(qiáng)型阿秒鐘的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，這兩種隧穿圖像的理論結(jié)果都與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符合。因此，這是第一次使用同一個(gè)理論框架和同一個(gè)實(shí)驗(yàn)完美地統(tǒng)一了這個(gè)長(zhǎng)期的學(xué)術(shù)爭(zhēng)議，為隧穿時(shí)間研究提供一種思路。

本發(fā)明公開(kāi)了鳥(niǎo)嘌呤核苷單磷酸還原酶1作為預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的藥物靶標(biāo)的應(yīng)用，所述藥物為L(zhǎng)umacaftor或其衍生物或含有Lumacaftor的藥物組合物。鳥(niǎo)嘌呤核苷單磷酸還原酶1(GMPR1)的水平在阿爾茨海默癥患者中高于健康者，是阿爾茨海默癥的治療靶點(diǎn)。該Lumacaftor可以抑制GMPR1的活性，進(jìn)而阻止神經(jīng)元死亡，治愈阿爾茨海默癥。本發(fā)明通過(guò)分子對(duì)接技術(shù)在所有已知藥物中篩選出Lumacaftor，并在阿爾茨海默癥模型小鼠中驗(yàn)證了其治療效果。

非阿貝爾Majorana零能模的出現(xiàn)和其超導(dǎo)/超流載 體本身的拓?fù)涮匦詿o(wú)關(guān)，即無(wú)論在拓?fù)淦椒不蚍瞧椒驳亩S超導(dǎo)或超流中，均可以獲得滿(mǎn)足非阿貝爾統(tǒng)計(jì)的馬約拉納零 能模，并由此提出實(shí)現(xiàn)馬約拉納零能模的最小化物理實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?