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阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機(jī)制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對原代神經(jīng)細(xì)胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

項(xiàng)目成果/簡介:阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機(jī)制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對原代神經(jīng)細(xì)胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

本項(xiàng)目中我們將從分子結(jié)構(gòu)入手，設(shè)計(jì)開發(fā)BODIPY使其不僅可以診斷早期AD，并能干預(yù)抑制AD發(fā)展，開發(fā)出基于BODIPY的阿爾茲海默癥人工智能藥物，達(dá)到AD早期診斷和干預(yù)治療的目的，為臨床AD早期診療提供理論基礎(chǔ)和技術(shù)支持。整個研究工作具備以下特點(diǎn)：（1）設(shè)計(jì)開發(fā)近紅外BODIPY熒光探針對細(xì)胞和活體進(jìn)行成像可避免生物背景熒光的干擾；（2）BODIPY對與AD早期相關(guān)的Aβ寡聚體具有特異響應(yīng)，為臨床前AD早期診斷提供科學(xué)依據(jù)；（3）BODIPY通過與Aβ聚集的作用點(diǎn)結(jié)合，呈現(xiàn)熒光，到達(dá)有效診斷的目的，在此基礎(chǔ)上Aβ聚集纏結(jié)的作用點(diǎn)被BODIOY占據(jù)從而達(dá)到一定程度上抑制AD發(fā)展的目的；（4）將抑制Aβ聚集的天然小分子藥物山柰酚與BODIPY有效結(jié)合，可進(jìn)一步提高AD早期診療的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶對糖蛋白（稱為淀粉樣前體蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折疊起始作用點(diǎn)，對Aβ聚集過程起著關(guān)鍵作用。四個β折疊的Aβ通過FF的π-π堆積作用和其它氨基酸之間的氫鍵作用以面對面的方式排列形成Aβ寡聚物，這是AD早期的重要生理標(biāo)志，嚴(yán)重?fù)p害了大腦的健康。當(dāng)β折疊的Aβ形成四聚體Aβ寡聚物時，F(xiàn)F幾乎被完全暴露，這為近紅外BODIPY熒光探針（NB-K）與FF有意組合提供了極好的機(jī)會（Scheme 1D），并能夠通過熒光信號傳輸有效地診測早期AD。Aβ寡聚物沿β折疊鏈方向逐漸以90°旋轉(zhuǎn)，變成Aβ原纖維，其比Aβ八聚體更大，且與中期/晚期AD有關(guān)。當(dāng)β折疊的Aβ形成原纖維時，疏水性片段（包括FF）聚集在球形結(jié)構(gòu)的核心，大多數(shù)FF參與Aβ的自組裝并形成球形結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致NB-K與Aβ原纖維的結(jié)合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ單體表現(xiàn)出更大的自由彈性，這可能導(dǎo)致NB-K對Aβ單體的不良反應(yīng)。總的來說，NB-K可以有效地分化以響應(yīng)寡聚體和單體/原纖維，從而達(dá)到AD早期診斷的目的。如Scheme 1B所示，F(xiàn)F的兩個芳環(huán)與NB-K的兩個芳環(huán)很好地重疊，形成穩(wěn)定的π-π結(jié)構(gòu)。FF的羧基和氨基進(jìn)一步促進(jìn)了NB-K-FF的結(jié)合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要區(qū)別如下：1）NB-K的分子量約為ThS的三倍。由于更大的空間位阻，NB-K不能進(jìn)入由芳香環(huán)形成的淺槽，因此NB-K不能染色結(jié)合Aβ原纖維。 2）Aβ中的NB-K結(jié)合基段為FF。當(dāng)Aβ形成β折疊時，折疊點(diǎn)恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚體。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF幾乎完全暴露，結(jié)果是NB-K會牢固結(jié)合識別響應(yīng)Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 單體Aβ可以在24小時內(nèi)衍變形成Aβ寡聚物，在72小時后開始有Aβ纖維形成。硫黃素-T（ThT）是市售檢測Aβ原纖維的綠色熒光探針，以它為參照對比NB-K，以實(shí)時監(jiān)測單體Aβ隨時間的衍變聚集。在72小時后，ThT熒光強(qiáng)度略有增加，表明Aβ原纖維的形成（Figure 1A, ）。而對于NB-K，熒光強(qiáng)度在10小時后迅速增加，僅在40小時后才達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)，這表明NB-K縮短了Aβ衍變聚集成核相時間（Figure 1A, ）。 在24小時NB-K熒光強(qiáng)度急劇升高，這應(yīng)與NB-K陽性Aβ物種有關(guān)，即Aβ寡聚體。換句話說，NB-K抑制寡聚體轉(zhuǎn)變?yōu)樵w維。此外，使用熒光光譜法評價了NB-K在Aβ寡聚物和原纖維的溶液中區(qū)分識別Aβ寡聚物與Aβ原纖維的能力。對于Aβ寡聚物和Aβ原纖維，NB-K熒光分別增強(qiáng)了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT熒光強(qiáng)度并未隨Aβ寡聚物而增加，而隨Aβ原纖維而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。這說明ThT只對Aβ原纖維有熒光響應(yīng)信號，而NB-K對Aβ寡聚物有很好的熒光響應(yīng)信號，相比之下，NB-K對Aβ寡聚物的熒光響應(yīng)性能高于ThT對Aβ原纖維熒光響應(yīng)。此外，分別在ThT和NB-K存在下，Aβ單體衍變聚集160小時后，通過SEM觀察Aβ單體最終衍變聚集形態(tài)。我們發(fā)現(xiàn)，在NB-K存在下，Aβ顯示出六邊形結(jié)構(gòu)（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ顯示出復(fù)雜的如斑塊狀的聚集體結(jié)構(gòu)（Figure 1F）。這表明NB-K可能影響Aβ的構(gòu)象聚集，從而產(chǎn)生有序排列的結(jié)構(gòu)，而ThT對Aβ單體衍變聚集沒有良性影響。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的過程中，核心纏結(jié)成不溶性的原纖維，周圍是由可溶性寡聚物組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這些可溶性寡聚物正在慢慢向原纖維衍變。AD腦組織的ThS / NB-K雙重染色清楚地表明了這種現(xiàn)象，如Figure 2所示，Aβ原纖維的ThS綠色熒光染色被Aβ寡聚物的NB-K紅色熒光染色所包圍。 另外，在正常對照小鼠的腦切片中，未觀察到NB-K染色，進(jìn)一步說明NB-K對Aβ寡聚物的特殊識別性和熒光信號響應(yīng)性，這對AD早期診斷預(yù)防研究無疑是一個有價值的信息。

                                                                               南京阿凡達(dá)機(jī)器人簡介        南京阿凡達(dá)機(jī)器人科技有限公司是一家專業(yè)從事智能服務(wù)型機(jī)器人研發(fā)、制造、銷售于一體的高新技術(shù)企業(yè)。公司目前已提交國家專利一百六十余項(xiàng)并獲授權(quán)約三分之一。        公司擁有豐富項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)、一流的智能機(jī)器人研發(fā)高端人才，研發(fā)團(tuán)隊(duì)在堅(jiān)持自主技術(shù)研發(fā)的同時，引進(jìn)、吸收國外同行業(yè)的先進(jìn)技術(shù)，使阿凡達(dá)機(jī)器人公司的產(chǎn)品在人工智能、大數(shù)據(jù)、定位導(dǎo)航、運(yùn)動控制等智能化領(lǐng)域均達(dá)到同行業(yè)先進(jìn)水平。         公司目前主打人形智能產(chǎn)品——i寶（iPal）機(jī)器人，讓科技回歸生活。 i寶有著可愛的卡通外形，精細(xì)的工藝，最新一代智能自然語言理解系統(tǒng)，基于云端的應(yīng)用商店，靈活有趣的舞蹈動作，會“思考”的人臉識別體系，極具創(chuàng)新力與吸引力。i寶全身14個自由度、擁有多個傳感器、胸前10英寸LCD觸摸屏、配備Wi-Fi和藍(lán)牙、搭載Intel硬件平臺及安卓系統(tǒng)，可以進(jìn)行自然語言對話、自主避障、觸摸式感應(yīng)、聲源定位、知識問答等多方面功能的展現(xiàn)。        公司主要提供中小學(xué)人工智能實(shí)驗(yàn)室解決方案、幼兒園智慧童樂園解決方案、黨建服務(wù)平臺解決方案。        更擁有多版本服務(wù)機(jī)器人。學(xué)校版本機(jī)器人可以提供教學(xué)輔助、STEAM課程教育、機(jī)器人考勤等多項(xiàng)服務(wù)，豐富課堂生活，減輕教學(xué)壓力；營業(yè)廳版機(jī)器人可以提供迎賓接待、業(yè)務(wù)自助辦理、廣告營銷等服務(wù)，為打造智慧營業(yè)廳增添活力；同時支持不同行業(yè)個性化定制，如金融、餐飲、醫(yī)療、酒店服務(wù)業(yè)等類別機(jī)器人，全方位為客戶提供人工智能的產(chǎn)品支持和服務(wù)。        公司致力于從“中國制造”走向“中國智造”的跨越式變革。  

醋酸阿托西班為環(huán)九肽，是一種催產(chǎn)素類似物，是子宮內(nèi)及蛻膜、 胎膜上催產(chǎn)素受體的競爭性拮抗劑，可劑量依賴的抑制宮縮，推遲不 足月分娩，達(dá)到保胎的目的，在臨床上用于治療早產(chǎn)。 在現(xiàn)有的醋酸阿托西班合成方法中，液相合成產(chǎn)生較多廢液，反 應(yīng)時間長，每偶聯(lián)一個氨基酸都需要進(jìn)行純化，后處理繁瑣，收率低， 不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。 固相合成方法中中國專利 CN101314613 、 CN101696236 、 CN1039

Abeta 寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認(rèn)知功能障礙和病理改變的重要因素。本項(xiàng)目為研制識別 Abeta 寡聚體的構(gòu)象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養(yǎng)細(xì)胞分泌和腦組織來源）Abeta 寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的 100 倍以上。目前，我們已經(jīng)得到幾株分別針對 Abeta 低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。 本項(xiàng)目的技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)為：可識別 Abeta 寡聚體多個構(gòu)象性表位。 與同類技術(shù)產(chǎn)品或成果比較：目前國內(nèi)外商品化或處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段的淀粉樣Abeta 肽單克隆抗體已經(jīng)有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優(yōu)先識別寡聚體。某些實(shí)驗(yàn)室有構(gòu)象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內(nèi)外開展 AD 研究常用的單克隆抗體 6E10 和 4D8 等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別 Abeta 寡聚體和構(gòu)象特異的蛋白形式。 Abeta 單克隆抗體 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是國外報道的同類產(chǎn)品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經(jīng)應(yīng) 用到細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)，初步證明有良好的抵抗氧化應(yīng)激和改善 AD 轉(zhuǎn)基因動物學(xué)習(xí)記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細(xì)胞株具有與國外產(chǎn)品相似的生物學(xué)活性，可為企業(yè)提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實(shí)驗(yàn)室和臨床研究。

阿特拉津是常用除草劑，也是內(nèi)分泌干擾劑，降解阿特拉津的酶為阿特拉津氯水解酶，全世界報道其基因僅兩家單位，美國一家，中國南開大學(xué)一家。轉(zhuǎn)阿特拉津氯水解酶基因有三點(diǎn)主要應(yīng)用價值：轉(zhuǎn)基因作物在阿特拉津噴施的田地中能正常生長、提高制種純度（如雜交水稻）、修復(fù)阿特拉津環(huán)境污染。

電子束團(tuán)在時間－能量的相空間內(nèi)形成角狀分布，具有強(qiáng)而窄的電流尖峰和較長的低電流拖尾，只有尖峰部分有足夠的強(qiáng)度產(chǎn)生自由電子激光，從而可獲得幾百阿秒的X射線脈沖。通過優(yōu)化加速器參數(shù)及電子束團(tuán)電荷量，產(chǎn)生了200阿秒、光子能量為5.6 千電子伏和9千電子伏的X射線激光脈沖。這一方案不需對現(xiàn)有XFEL裝置進(jìn)行任何復(fù)雜的升級改造，因此也可在國際上其它類似的XFEL裝置上實(shí)現(xiàn)阿秒X射線脈沖。

Abeta寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認(rèn)知功能障礙和病理改變的重要因素。本項(xiàng)目為研制識別Abeta寡聚體的構(gòu)象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養(yǎng)細(xì)胞分泌和腦組織來源）Abeta寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的100倍以上。目前，我們已經(jīng)得到幾株分別針對Abeta低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。 本項(xiàng)目的技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)為：可識別Abeta寡聚體多個構(gòu)象性表位。 與同類技術(shù)產(chǎn)品或成果比較：目前國內(nèi)外商品化或處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段的淀粉樣Abeta肽單克隆抗體已經(jīng)有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優(yōu)先識別寡聚體。某些實(shí)驗(yàn)室有構(gòu)象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內(nèi)外開展AD研究常用的單克隆抗體6E10和4D8等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別Abeta寡聚體和構(gòu)象特異的蛋白形式。 Abeta單克隆抗體NU系列、NAB61、A11以及OC等是國外報道的同類產(chǎn)品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經(jīng)應(yīng)用到細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)，初步證明有良好的抵抗氧化應(yīng)激和改善AD轉(zhuǎn)基因動物學(xué)習(xí)記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細(xì)胞株具有與國外產(chǎn)品相似的生物學(xué)活性，可為企業(yè)提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實(shí)驗(yàn)室和臨床研究。 應(yīng)用范圍： 主要應(yīng)用于阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)研究、臨床診斷與早期防治。目前國際上還沒有客觀的AD實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)和療效確切的AD單克隆抗體藥物。除滿足AD發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究外，在本項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，可以形成AD診斷試劑、普查與篩查試劑盒、抗阿爾茨海默癥基因工程藥物以及療效檢測手段。我國已進(jìn)入老齡化社會，據(jù)有關(guān)部門估算，到2050年，用于AD病人的費(fèi)用將超過100億元人民幣。本項(xiàng)目的開發(fā)與應(yīng)用，將會為我國有效預(yù)防和控制老年癡呆癥，提供技術(shù)基礎(chǔ)，帶來很大的市場潛力和經(jīng)濟(jì)效益。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是目前發(fā)病率增長速度最快的惡性腫瘤之一，高發(fā)于青壯年，社會危害大。 “NHL個體化診療策略的創(chuàng)新與應(yīng)用”項(xiàng)目歷經(jīng)16年，依托華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和國家抗腫瘤新藥 臨床試驗(yàn)中心，立足于針對中國NHL特點(diǎn)進(jìn)行創(chuàng)新。在B細(xì)胞淋巴瘤方面，建立中國B細(xì)胞淋巴瘤新診療標(biāo) 準(zhǔn)，提高15-20%的治療效果；同時發(fā)現(xiàn)伴乙肝者在靶向化療中，易發(fā)生治療相關(guān)性肝炎（中國是乙肝大 國，此問題尤為重要）；創(chuàng)建了預(yù)防B細(xì)胞淋巴瘤靶向化療相關(guān)性肝炎發(fā)生的新方法，使治療相關(guān)性肝炎 發(fā)生率下降80%，顯著提高了治療的安全性。NK/T細(xì)胞淋巴瘤在中國等亞洲國家相對常見，而在歐美國家 罕見。該項(xiàng)目通過構(gòu)建危險分級和臨床分期，制定了NK/T細(xì)胞淋巴瘤個體化分層治療策略，使低危者不用 接受過度治療，高危者通過提高治療強(qiáng)度改善生存期；通過研發(fā)新的治療方案和綜合治療模式，建立NK/ T細(xì)胞淋巴瘤新的治療標(biāo)準(zhǔn)，使5年生存率提高約20%。