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1.項(xiàng)目簡介：本項(xiàng)目“氯甲胺磷的研究開發(fā)”為國家“十五”公關(guān)項(xiàng)目，并已通過國家科技部審批。該項(xiàng)目在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，對氯甲胺磷進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化開發(fā)。具體包括完成毒理學(xué)安全性評價試驗(yàn)、環(huán)境行為研究、1000噸/年生產(chǎn)規(guī)模、原藥標(biāo)準(zhǔn)的制定、30%乳油及20%的可濕性粉劑劑型研究、防治水稻主要害蟲（稻縱卷葉螟、水稻螟蟲）的研究及推廣使用面積5000畝以上。另外對其作用機(jī)理進(jìn)行探索研究。2.技術(shù)特點(diǎn)：課題組經(jīng)過6-7年的研究，在小試研究的基礎(chǔ)上，完成了100噸/年的氯甲胺磷中試生產(chǎn)研究。以甲胺磷為原料與三氯乙醛反應(yīng)一步合成，其收率≥95%，產(chǎn)品純度≥90%，質(zhì)量指標(biāo)適宜，含量檢測方法可行。該工藝突出的特點(diǎn)是原料易得，來源廣泛，立足國內(nèi)；反應(yīng)條件溫和，無高溫、高壓等苛刻要求，因而對設(shè)備無特殊要求，易于工業(yè)化生產(chǎn)；以甲胺磷為原料不增加新的“三廢”，能滿足環(huán)保的要求。

課題組對新型住宅結(jié)構(gòu)體系-異形柱框架結(jié)構(gòu)進(jìn)行了系統(tǒng)、深入的研究和工程實(shí)踐，主要研究內(nèi)容和特點(diǎn)如下:/line1、試驗(yàn)研究充分——完成了異形柱承載力試驗(yàn)，框架結(jié)構(gòu)低周反復(fù)荷載試驗(yàn)，7、9、12層整體結(jié)構(gòu)模型的模擬地震振動臺試驗(yàn)。/line2、理論分析完善——提出了異形柱雙向受剪承載力、不等肢異形柱和短肢剪力墻受剪承載力、L、Z等異形柱雙向偏壓承載力計(jì)算公式，進(jìn)行了異形柱空間整體結(jié)構(gòu)彈塑性分析，提出了異形柱框架結(jié)構(gòu)體系的設(shè)計(jì)方法。/line3、研究成果在重點(diǎn)工程中得到應(yīng)用——結(jié)合江蘇省第一個國家康居示范小區(qū)——南京月安花園等工程，完成了多層異形柱框架結(jié)構(gòu)、中高層異形柱框架加短肢剪力墻結(jié)構(gòu)等多項(xiàng)試點(diǎn)工程的設(shè)計(jì)與施工。/line4、編制標(biāo)準(zhǔn)推廣應(yīng)用研究成果——編制了江蘇省地方標(biāo)準(zhǔn)《鋼筋混凝土異形柱框架結(jié)構(gòu)技術(shù)規(guī)程》（DB32/512-2002），對該結(jié)構(gòu)體系的推廣應(yīng)用、規(guī)范和指導(dǎo)設(shè)計(jì)與施工起到積極的作用，經(jīng)濟(jì)和社會效益巨大。

牛磺酸是是人體必需的一種非蛋白質(zhì)類重要氨基酸，也是名貴中藥“牛黃”的重要成份之一，具有獨(dú)特的藥理及營養(yǎng)保健作用。可廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品添加劑、飼料添加劑、熒光增白劑、有機(jī)合成等領(lǐng)域，也可用作生化試劑、濕潤劑、pH緩沖劑等。西方發(fā)達(dá)國家已普遍應(yīng)用于醫(yī)藥及食品添加劑中。 當(dāng)前．世界上牛磺酸的生產(chǎn)廠家主要集中在日本、美國、歐洲等發(fā)達(dá)國家，我國從1981年開始實(shí)現(xiàn)牛磺酸生產(chǎn)工業(yè)化，但規(guī)模小、工藝技術(shù)落后，從工藝上突破、從技術(shù)上臺階，實(shí)現(xiàn)規(guī)模效益生產(chǎn)勢在必行。目前，國內(nèi)外多采用乙醇胺法制備牛磺酸，即由乙醇胺、硫酸等經(jīng)酯化、磺化反應(yīng)，再經(jīng)濃縮、分離、重結(jié)晶、烘干制成產(chǎn)品。此法由于酯化、磺化（還原）反應(yīng)都是可逆反應(yīng)，反應(yīng)條件、時間、反應(yīng)進(jìn)行的程度、分離方法等交互作用，造成牛磺酸的收率僅為52％，而成本收率為49％，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)基本上處于微利經(jīng)營狀況。同時，在檢測牛磺酸含量時，采用中和滴定的方法，由于牛磺酸和中間體氨基乙醇酸性硫酸酯都可與NaOH產(chǎn)生中和反應(yīng)，所以不能完全區(qū)別牛磺酸和中間體氨基乙醇酸性硫酸酯，使得生產(chǎn)控制難以達(dá)到理想的生產(chǎn)狀態(tài)。 本課題針對上述國內(nèi)生產(chǎn)中的問題，在與相關(guān)企業(yè)聯(lián)合攻關(guān)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行牛磺酸中試水平的工藝優(yōu)化及生產(chǎn)過程中間體和產(chǎn)品質(zhì)量控制研究。即采用先進(jìn)的反應(yīng)分離技術(shù)手段和示蹤分析方法，改進(jìn)生產(chǎn)工藝，使其收率提高到65％,并研究和實(shí)施TLC及HPLC法在牛磺酸生產(chǎn)過程檢測控制，工藝整體達(dá)到國內(nèi)先進(jìn)或領(lǐng)先水平，為保持和發(fā)展我國該產(chǎn)品上的技術(shù)優(yōu)勢和出口創(chuàng)匯能力提供強(qiáng)有力的技術(shù)平臺支持奠定良好基礎(chǔ)。

膜萃取是膜過程與液液萃取過程相結(jié)合的一種新型分離技術(shù)，清華大學(xué)化工系在國內(nèi)率先開展了膜萃取過程的系統(tǒng)研究工作。通過多體系的膜萃取傳質(zhì)實(shí)驗(yàn)研究，系統(tǒng)討論了兩相壓強(qiáng)差、兩相流量、膜材料浸潤性能等因素對膜萃取傳質(zhì)性能的影響，提出了實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)各分傳質(zhì)系數(shù)關(guān)聯(lián)式；首次提出單束中空纖維膜萃取實(shí)驗(yàn)方法；首次實(shí)驗(yàn)證明了利用中空纖維膜萃取器的串聯(lián)組合有更大的分離優(yōu)勢；實(shí)驗(yàn)研究了溶脹對膜萃取過程的影響，設(shè)計(jì)了浮動式中空纖維膜萃取器；首次提出用鼓泡攪拌方式提高中空纖維膜萃取過程的傳質(zhì)效率；研究了不同結(jié)構(gòu)和不同裝填因子中空纖維膜器的傳質(zhì)特性，探討了裝填因子對膜萃取過程的影響，提出了中空纖維膜萃取器的殼程子通道模型；首次提出同級萃取反萃膜萃取過程，實(shí)驗(yàn)研究了中空纖維封閉液膜的傳質(zhì)特性，探討了實(shí)現(xiàn)同級萃取反萃的可行性；實(shí)驗(yàn)研究了中空纖維封閉液膜在乳酸分離中的應(yīng)用；首次實(shí)驗(yàn)證明了膜萃取過程防止溶劑夾帶的優(yōu)勢和利用膜萃取過程降低COD的可行性。正式發(fā)表論文20篇，受到國內(nèi)外同行專家的關(guān)注，研究結(jié)論被多次引用，研究成果屬國內(nèi)首創(chuàng)，處于國際先進(jìn)水平。

我國眼科患者群體龐大，但目前眼科藥物較局限，且我國自主創(chuàng)新研發(fā)的藥物甚少。本項(xiàng)目平臺涵蓋眼表疾病、眼底病等多項(xiàng)眼科常見病的新藥研究開發(fā)，技術(shù)覆蓋從藥物篩選、藥物研發(fā)一直到臨床試驗(yàn)的各項(xiàng)環(huán)節(jié)。本項(xiàng)目為眼科藥物治療提供更多安全、有效、穩(wěn)定的新藥，對于我國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略具有重要意義。

項(xiàng)目概況： 醫(yī)藥中間體是藥品生產(chǎn)的重要原料，醫(yī)藥化合物也是構(gòu)成新藥的重要元素。與新型藥 物有關(guān)的化合物和中間體的研發(fā)是新藥開發(fā)的必不可少的環(huán)節(jié)，長期以來一直是各大制藥廠 十分關(guān)注的課題。 制藥廠或?qū)I(yè)研究機(jī)構(gòu)從事醫(yī)藥中間體和化合物的研發(fā)工作同樣要經(jīng)歷啟動、計(jì)劃、 實(shí)施、收尾四個階段，完全適合采用項(xiàng)目管理的方法進(jìn)行管理。本課題研究醫(yī)藥中間體研發(fā) 課題項(xiàng)目管理的基本模式與方法，力圖為委托企業(yè)研究總結(jié)一套行之有效的管理方法。此外， 還負(fù)責(zé)指導(dǎo)委托企業(yè)研發(fā)人員正確應(yīng)用這套項(xiàng)目管理方法，為其培養(yǎng)合格的項(xiàng)目經(jīng)理。

實(shí)現(xiàn)了基于線性光學(xué)系統(tǒng)的量子有限狀態(tài)自動機(jī)的研究。該量子自動機(jī)使用3個空間狀態(tài)，即可解決判定輸入整數(shù)是否為某一質(zhì)數(shù)P的整數(shù)倍的問題，而使用經(jīng)典的自動機(jī)解決同樣問題至少需要P個空間狀態(tài)。該工作首次在實(shí)驗(yàn)上實(shí)現(xiàn)了量子自動機(jī)的運(yùn)行并驗(yàn)證了其相比于經(jīng)典自動機(jī)的空間資源高效性，在該領(lǐng)域具有開創(chuàng)性的作用。

雖然目前出現(xiàn)了許多先進(jìn)技術(shù)，但化療仍然是轉(zhuǎn)移性腫瘤或腫瘤不可切除病變情況的首選治療方案。傳統(tǒng)化療的藥物毒性經(jīng)常導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腎臟問題和神經(jīng)病理性疼痛等多種癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，被巧妙設(shè)計(jì)成靶向腫瘤部位的智能型化療藥物載體應(yīng)運(yùn)而生，但最近的研究表明，這些藥物僅有極少的藥劑量被有效地輸送到腫瘤部位，而剩余的大量藥物則殘留并擴(kuò)散到了其它重要器官中，造成毒副作用或伴隨誘發(fā)其它疾病。基于此，韓鶴友教授課題組巧妙地設(shè)計(jì)了體內(nèi)光熱激活TRPV1通道的Ca2+“瀑布”納米治療平臺，為腫瘤精準(zhǔn)治療提供了新的策略。團(tuán)隊(duì)首先制備了“核”CuS納米粒子，接著為其表面包被一層生物相容性良好的CaCO納米“殼”，生成“核殼型”CuS@CaCO3納米顆粒，最后在CuS@CaCO3表面修飾一層磷脂，形成CuS@CaCO3-PEG納米治療系統(tǒng)。其中納米CuS具有光熱轉(zhuǎn)換特性，是構(gòu)建Ca2+“瀑布”的“開關(guān)”，且CuS可增強(qiáng)三維光聲成像效果并為腫瘤治療提供即時診斷的依據(jù)。這個治療體系最突出的優(yōu)點(diǎn)是不引入化療藥物，因此不用擔(dān)心化療帶來的毒副作用。TRPV1是一個非選擇性的陽離子通道，對Ca2+優(yōu)先通過，可被熱、低pH和辣椒素等外部條件激活后打開。該通道被打開后，大量的鈣離子穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞（鈣離子過超載），CuS@CaCO3-PEG納米系統(tǒng)通過EPR效應(yīng)被動積累在腫瘤部位，腫瘤的微酸環(huán)境導(dǎo)致酸響應(yīng)的納米碳酸鈣分解，產(chǎn)生大量的鈣離子并釋放裝載的納米CuS；隨后近紅外光在腫瘤部位照射刺激CuS迅速產(chǎn)生大量的熱，從而激活癌細(xì)胞表面的TRPV1離子通道，誘使大量的鈣離子內(nèi)流進(jìn)入癌細(xì)胞。線粒體是細(xì)胞的能量工廠，同時也是細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡的調(diào)節(jié)器，它是關(guān)乎細(xì)胞生存的一種亞細(xì)胞器。研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其調(diào)節(jié)能力（鈣離子過超載）會導(dǎo)致線粒體功能紊亂、細(xì)胞內(nèi)線粒體膜電勢受損、ATP能量產(chǎn)生受阻和各種調(diào)節(jié)蛋白異常(Caspase-3、Cyt c上調(diào)；Bcl-2下調(diào)等)，最終使得癌細(xì)胞凋亡。本研究提出的Ca2+“瀑布”治療模式能夠同時在腫瘤微酸環(huán)境和TRPV1通道過表達(dá)的條件下被激活，有助于腫瘤的精確治療，且不受限于腫瘤的乏氧環(huán)境；整個治療體系沒有攜帶抗癌藥物，不用擔(dān)心治療帶來的系統(tǒng)毒性；由于Ca2+固有的獨(dú)特生物學(xué)效應(yīng)，正常細(xì)胞比腫瘤細(xì)胞更能耐受其破壞性影響；在體內(nèi)釋放的光熱CuS納米顆粒還可增強(qiáng)腫瘤的三維光聲成像，為腫瘤治療提供即時診斷的依據(jù)。這種鈣離子“瀑布”治療策略有望與其他臨床治療相結(jié)合，提高腫瘤治療效果，降低治療帶來的全身性副作用。論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004220302340

 高志良教授團(tuán)隊(duì)與雙聘教授鄺棟明教授團(tuán)隊(duì)合作，在“十三五”國家科技重大專項(xiàng)和國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等基金的支持下，發(fā)現(xiàn)了PD-L1+肝癌免疫微環(huán)境存在高度的異質(zhì)性。研究證實(shí)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)均參與了PD-L1+肝癌形成，但巨噬細(xì)胞同時賦予了PD-L1+肝癌可抵抗傳統(tǒng)化療、T細(xì)胞殺傷和免疫檢查點(diǎn)治療的特征。聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)治療和巨噬細(xì)胞功能調(diào)控有望成為新型的肝癌治療策略。同時，上述主體研究結(jié)論同時在多種人類腫瘤中得到驗(yàn)證。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在“所有等級毒性”和“3-4級毒性”方面的安全性排序由高到低均為：阿特朱單抗、納武單抗、帕姆單抗、伊匹單抗、tremelimumab。具體而言，相較于傳統(tǒng)治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致毒性主要體現(xiàn)在皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝臟和肺。單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑（除tremelimumab外）相較于免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物聯(lián)用或免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)治療具有更高的安全性。       毒性譜方面：tremelimumab 的毒性譜最廣最嚴(yán)重，或可導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)不良事件；阿特朱單抗雖然在安全性排行榜上列第一位，但其具有最高的致甲低、惡心、嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)；帕姆單抗主要導(dǎo)致關(guān)節(jié)痛、肺炎、肝臟毒性；伊匹單抗所致毒性主要體現(xiàn)在皮膚瘙癢、結(jié)腸炎、腎臟毒性納武單抗的毒性譜最窄最溫和，而致甲亢和甲低風(fēng)險(xiǎn)稍高。       綜合證據(jù)發(fā)現(xiàn)：納武單抗在安全性方面——尤其對于肺癌患者——是最佳的選擇。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)：同一免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物藥物的不同給藥劑量在其所致毒性方面一般沒有顯著差異，但伊匹單抗10 mg/kg/3 wk的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于3 mg/kg/3 wk。