組蛋白去乙酰化酶抑制劑新藥研發
傳統的抗腫瘤藥物,如烷化劑、鉑類試劑、作用于核酸合成的藥物、作用于微管蛋白合成 的藥物等,一般存在毒性較大、選擇性較低等問題,因此,研究尋找安全有效、選擇性較好的 靶向性抗腫瘤藥物具有重大的科學意義和巨大的社會價值。 組蛋白去乙酰化酶 (Histone Deacetylase,HDAC) 是治療腫瘤的新靶標,其抑制劑 Vorinostat (SAHA) 和Romidepsin (FK228) 已分別于2006年和2009年經美國FDA批準上市用于治 療表皮T細胞淋巴瘤;該類抑制劑顯示出良好的腫瘤治療效果及較小的毒副作用,是目前最具 前景的抗腫瘤藥物之一。 本項目綜合運用分子動力學模擬、計算機輔助藥物設計、化學合成、藥理學活性測試等 方法,通過“設計-合成/修飾-測試”的多次循環,開發了一系列結構新穎的四氫-γ-咔啉骨 架的HDAC抑制劑。該類抑制劑可以有效抑制HDAC總酶及HDAC1的活性,多個化合物的酶 活性都低于50 nM;并且,該系列多數化合物對Hela、A549、HCT116、K562、MCF-7等腫瘤細 胞株表現出比陽性對照藥物SAHA更高的活性,多個化合物對所測腫瘤細胞株的抑制活性低于 1 μM,而對于人類正常細胞無抑制活性;在動物模型試驗中,代表性化合物對接種Lewis肺癌 荷瘤小鼠模型表現出良好的治療效果,且沒有觀察到明顯的體重變化和毒性反應。因此,該類 HDAC抑制劑可以作為藥物先導化合物用于制備抗腫瘤藥物,為廣大腫瘤病患者帶來福音,也 向開發我國具有自主知識產權的抗腫瘤藥物邁進一步。
華東理工大學
2021-04-11