發(fā)現(xiàn)細菌血清抗性機制與調(diào)控方法
發(fā)現(xiàn)血清抗性菌最重要的代謝特征為甘氨酸-絲氨酸-蘇氨酸代謝通路顯著下調(diào),采用外源甘氨酸、絲氨酸或蘇氨酸重編細菌代謝組,可以大大提高對血清補體的敏感性,同時也可以提高對抗生素的敏感性。其主要機制為外源甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸促進三羧酸循環(huán)中α-酮戊二酸的積累,以抑制ATP合酶;同時高濃度甘氨酸抑制嘌呤通路合成ATP; 使ATP合成的兩條主要途徑同時受到抑制,導致ATP生成下降;進而下調(diào)cAMP/CRP復合物,上調(diào)細菌外膜補體結(jié)合蛋白HtrE, NfrA和YhcD表達。高濃度的甘氨酸還可以增加質(zhì)子動力勢,促進血清補體與補體結(jié)合蛋白的結(jié)合,逆轉(zhuǎn)血清抗性,實現(xiàn)血清補體高效殺菌(如上圖所示)。甘氨酸促進補體殺菌在人血清、小鼠血清、豬血清、魚血漿和對蝦血漿均獲得相似結(jié)果,在BALB/c小鼠和Rag1-/-(無T- 和B- 細胞免疫)細胞缺陷小鼠體內(nèi)也得到證實,為控制人類和動物養(yǎng)殖病原菌感染提供了新的思路。 該研究不僅在解決百年難題上取得突破性進展,且在機制上有兩個新發(fā)現(xiàn):一是發(fā)現(xiàn)一條新的能量代謝調(diào)節(jié)通路,二是發(fā)現(xiàn)代謝物可以優(yōu)于基因調(diào)控來主導物質(zhì)代謝流向。
中山大學
2021-04-13