細胞新型自噬受體調控機體抗病毒天然免疫反應的新機制
該研究發現RNA病毒感染宿主細胞可誘導表達一種新型自噬受體CCDC50,該自噬受體通過識別K63型泛素化修飾的RNA病毒模式識別受體RIG-I/MDA5(RLR)并介導后者的自噬途徑依賴的降解,從而抑制病毒感染誘導的I型干擾素的產生,幫助機體恢復到靜息狀態,避免過度免疫反應造成的組織損傷和自身炎癥。我校博士后侯盼盼為論文第一作者,郭德銀教授為通訊作者,我校醫學院、附屬第七醫院為第一作者單位。 天然免疫是一種非特異性的宿主抵抗病原微生物入侵的免疫反應,它廣泛存在于機體的絕大部分細胞,被認為是機體抵抗病原體感染的第一道防線。隨著近幾十年的研究,人們對天然免疫系統愈發了解,已經發現并鑒定出天然免疫反應的關鍵調控因子和信號轉導因子,然而某些重要調控因子的結構和功能機制依然不清楚,且這些調控因子的生理和病理作用尚有待于研究。郭德銀教授課題組利用CRISPR/Cas9第二代文庫在免疫細胞中進行了全基因組水平的大規模無偏差篩選,發現了一系列參與天然免疫反應調控的新型基因。進一步的驗證過程中發現CCDC50蛋白在RNA病毒感染下表達量顯著增加且其表達模式和RLR的表達模式一致,提示著CCDC50可能參與調控RLR介導的信號通路活性。為了進一步驗證該觀察結果,該課題組構建了CCDC50條件缺失的小鼠模型,攻毒實驗結果證明缺失CCDC50后,病毒感染條件下,I型干擾素表達上調,其下游的ISGs表達水平也隨之升高,小鼠清除病毒能力增強,肺部組織損傷和炎性浸潤減少,且小鼠存活率增加,從而證明CCDC50在機體水平具有生理學功能。 進一步的機制探究中,該課題組發現CCDC50特異性識別K63泛素化修飾的RLR,并促進激活的RLR的自噬途徑依賴的降解,此機制不同于以往了解較多的K48泛素化依賴的降解調控。該過程的發生并不依賴于常見的自噬受體p62, 因p62缺失后,CCDC50依然可以促進RLR的降解,但CCDC50可與p62協同作用。劉迎芳教授團隊解析了CCDC50分子LIR結構域和LC3復合體的晶體結構,結構分析證明CCDC50中存在一段非典型的LIR基序,該基序可以結合位于LC3的LDS結合位點,將K63泛素化修飾的RLR拉進自噬小體。有趣的是,緊鄰LIR基序,CCDC50有一段MIU基序,該基序可稱為反向UIM基序,體外生化實驗證實CCDC50-MIU可以結合在LC3的UDS位點,進而證明CCDC50是一種新型自噬貨物受體,可以以兩段不同的疏水基序結合在LC3的不同位點。這類自噬貨物受體是首次在生物體內被發現
中山大學
2021-04-13