新型免疫受體信號通路負性調控因子
發現p38IP蛋白抑制多種免疫受體信號通路,其中包括TCR受體信號通路和LPS信號通路,且在自身免疫疾病類風濕關節炎患者外周血單個核細胞中p38IP蛋白水平顯著下調。研究進一步揭示,p38IP采用雙重調控方式抑制免疫受體信號通路中的關鍵蛋白激酶TAK1活性:(1)通過競爭性結合TAK1從而解離TAK1-TAB2激酶復合物。TAK1的活化主要依賴于其結合蛋白TAB2介導的非錨定多聚泛素鏈與TAK1的結合。由于p38IP的競爭性結合,阻斷了TAK1與TAB2及其結合的多聚泛素鏈的接觸,從而抑制TAK1活化。TAK1-p38IP復合物與TAK1-TAB2復合物在靜息細胞中達到一定的平衡。有趣的是,免疫信號刺激會誘導p38IP與TAK1發生瞬時解離,利于促進TAK1活化,之后再結合,從而抑制TAK1過度活化。究其動態結合原因,發現非錨定多聚泛素鏈可以像接力棒般從TAB2向TAK1傳遞;還發現TAB2和TAK1結合泛素鏈之后分別對TAK1和p38IP有更強的結合親和力。在這兩種因素的交織作用下,刺激誘導p38IP與TAK1發生動態結合,精確調控TAK1活化。(2)免疫信號刺激后,p38IP還作為接頭蛋白特異性地將去泛素化酶USP4招募到活化的TAK1,去除TAK1上共價和非共價結合的泛素鏈。因此,p38IP可通過感應TAK1活性,精準調控TAK1活化,從而防止免疫信號的過活化。本研究不僅發現了新的免疫受體信號通路負性調控因子,也為認識p38IP生物學功能提供了新視角。
中山大學
2021-04-13