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本發(fā)明提出了一種肺癌放療腫塊的運(yùn)動(dòng)跟隨護(hù)罩系統(tǒng)，系統(tǒng)包 括數(shù)據(jù)處理器，呼吸檢測(cè)器，放射源檢測(cè)器，運(yùn)動(dòng)跟隨護(hù)罩和護(hù)罩控 制器。運(yùn)動(dòng)跟隨護(hù)罩用于放在現(xiàn)有放療設(shè)備的治療床上方，護(hù)罩上面 有遮擋罩，本發(fā)明提出了兩種遮擋罩的實(shí)現(xiàn)，第一遮擋罩可以跟隨放 射源繞護(hù)罩運(yùn)動(dòng)；遮擋罩的葉片也可根據(jù)不同部位的腫瘤輪廓做改變； 第二遮擋罩考慮到放射源每隔一定角度放射一次，即根據(jù)預(yù)先設(shè)定的 角度和射線強(qiáng)度，在遮擋罩定制好所有需要的遮擋輪廓和厚度。護(hù)罩 控制器分別與數(shù)據(jù)處理器及運(yùn)動(dòng)跟隨護(hù)罩連接，用于接收數(shù)據(jù)處理器 發(fā)出的運(yùn)動(dòng)控制指令，控制運(yùn)動(dòng)跟隨護(hù)罩隨呼吸運(yùn)動(dòng)。可從多個(gè)維度 跟隨腫瘤腫塊運(yùn)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫塊周圍射線的精確遮擋。

成果創(chuàng)新點(diǎn) 我們研究發(fā)現(xiàn) LunX（肺特異 X 蛋白）可作為肺癌治療 的潛在靶點(diǎn)。并在人肺癌移植瘤模型中，發(fā)現(xiàn) LunX 抗體明 顯抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并呈現(xiàn)劑量依賴性；LunX 抗體 治療能夠明顯改善轉(zhuǎn)移瘤模型小鼠的生存率；進(jìn)一步已獲 得 LunX 抗體 CDR 序列并構(gòu)建 LunX 人源嵌合抗體穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞 株，建立了小規(guī)模的 GMP 中試生產(chǎn)與純化體系。完成了體 內(nèi)外藥效學(xué)與藥理學(xué)研究，具備明顯的抗

我們研究發(fā)現(xiàn) LunX（肺特異 X 蛋白）可作為肺癌治療的潛在靶點(diǎn)。并在人肺癌移植瘤模型中，發(fā)現(xiàn) LunX 抗體明顯抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并呈現(xiàn)劑量依賴性；LunX 抗體 治療能夠明顯改善轉(zhuǎn)移瘤模型小鼠的生存率；進(jìn)一步已獲得 LunX 抗體 CDR 序列并構(gòu)建 LunX 人源嵌合抗體穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株，建立了小規(guī)模的 GMP 中試生產(chǎn)與純化體系。完成了體內(nèi)外藥效學(xué)與藥理學(xué)研究，具備明顯的抗腫瘤效果 

本發(fā)明涉及一種化合物在治療肺癌中的應(yīng)用。肺癌是全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，5年生存率僅為16.8％，2010年肺癌的發(fā)病率和病死率居我國所有惡性腫瘤之首。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌病理類型中的85％，而其中>70％的患者確診時(shí)已處晚期，全身化療一直是這部分患者的主要治療選擇。而小細(xì)胞肺癌約占15％左右。/line目前根據(jù)肺癌的類型有不同的藥物用于治療，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌，既有生物藥物如Bevacizumab、Ramucirumab、Pembrolizumab、Necitumumab、Nivolumab等被廣泛使用，又有化學(xué)小分子藥物被使用；對(duì)于小細(xì)胞肺癌使用的藥物主要以與DNA相互作用的分子為主，另外被用于治療非小細(xì)胞肺癌的二氫葉酸還原酶抑制劑和mTOR的抑制劑同樣被用于小細(xì)胞肺癌的治療。但是很顯然這是一個(gè)遠(yuǎn)未被滿足的領(lǐng)域，針對(duì)肺癌的新藥研發(fā)依然是一個(gè)熱點(diǎn)。本發(fā)明的目的是提供一種化合物在制備抗肺癌藥物中的應(yīng)用。

針對(duì)重大疾病建立無創(chuàng)快速檢測(cè)新技術(shù)，按照目標(biāo)分子設(shè)計(jì)、納米自組裝等 方法制備出選擇性敏感材料，以可視化傳感芯片與檢測(cè)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)全新的非侵入式 肺癌早期篩查方式，克服了傳統(tǒng)方法的弊端肺癌已是世界病死率第1位的惡性腫瘤，我國每年新增肺癌和患病人數(shù)將居 世界之首，肺癌是嚴(yán)重威脅人類生存的主要惡性腫瘤之一，其惡性程度高，預(yù)后 差。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，每年全球肺癌新發(fā)病例為120萬人，而中國是全球肺癌患 者最多的國家，在我國每年約有60萬人死于肺癌，約80%的病人在診斷明確 后一年內(nèi)死亡，總的5年生存率只有5-10%,臨床上，早期診斷率每增加1%, 全球就有約76萬人免于死亡，中國約有16萬人可獲得新生，可挽回?cái)?shù)以10 億計(jì)的損失。產(chǎn)品市場(chǎng)潛力上100億元。

肺癌是我國及全球發(fā)病率和死亡率均位居首位的惡性腫瘤，早期診斷對(duì)于降低肺癌死亡率具有關(guān)鍵意義。目前美國的肺癌低劑量螺旋CT早期篩查醫(yī)保項(xiàng)目因陽性率過低，成本效益比存爭議，歐洲則擬采取血清學(xué)篩查陽性人群再行CT的路線。隨著我國居民消費(fèi)升級(jí)和健康意識(shí)提升，體檢市場(chǎng)呈現(xiàn)井噴發(fā)展趨勢(shì)。作為肺癌高發(fā)國家，我國肺癌早期篩查勢(shì)在必行。 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院在肺癌診斷和治療方面在全國處于領(lǐng)先地位。肺科醫(yī)院粟波研究員項(xiàng)目組采用人類全蛋白質(zhì)芯片，以健康人群和多種肺部良性疾病患者為對(duì)照，對(duì)肺癌患者進(jìn)行了血清自身抗體的篩選，獲得一組具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全新肺癌診斷自身抗體。項(xiàng)目組采用基因重組技術(shù)表達(dá)了相關(guān)自身抗原，作為檢測(cè)自身抗體的配偶體，利用反向酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定原理，建立了酶標(biāo)法檢測(cè)血清自身抗體用于肺癌早期診斷的ELISA試劑盒，獲得國家發(fā)明專利授權(quán)。通過臨床前的回顧性驗(yàn)證和評(píng)估，表明此項(xiàng)目構(gòu)建的自身抗體檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)肺癌（含早期）具有較好的敏感性和特異性，聯(lián)合檢測(cè)的總體特異性為96%，敏感性為77%，診斷性能已超過了目前已報(bào)道過的自身抗體類型組合。此項(xiàng)目主要關(guān)注體檢篩查和醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)市場(chǎng)，用于肺癌的早期血清學(xué)篩查診斷，或肺部CT小結(jié)節(jié)的良惡性的輔助預(yù)測(cè)，及肺癌的復(fù)發(fā)監(jiān)控和伴隨診斷，具有較大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

環(huán)狀RNA在腫瘤治療研究中的作用正在日益顯現(xiàn)。近期，在多種腫瘤的HIPK3基因中存在的環(huán)狀RNA（circHIPK3）被發(fā)現(xiàn)在腫瘤生長中起到重要作用，但其在肺癌中的作用尚未被闡明。此次的研究成果顯示，沉默circHIPK3可以顯著抑制肺癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)自噬。 在機(jī)制層面，本研究揭示出circHIPK3在STK11突變細(xì)胞系（A549和H838）中通過調(diào)控MIR12

利用高通量二代測(cè)序技術(shù)，只需患者抽一管血，就可以一次性檢測(cè)出與49個(gè)腫瘤相關(guān)基因的突變情況（如下圖）。所有患者的腫瘤組織均存在EGFR基因突變，并且接受了EGFR靶向治療。 二代測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過一半的患者存在EGFR基因以外的基因改變（共存突變）。存在共存突變的患者，有效率只有44%，平均腫瘤控制時(shí)間6.2個(gè)月，平均生存期22.7個(gè)月；而不存在共存突變的患者，有效率達(dá)到77%，平均腫瘤控制時(shí)間18.77個(gè)月。?  這個(gè)研究體現(xiàn)了肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的精髓。它的結(jié)果提示我們，EGFR基因突變并非想象中那么“單純美好”。超過一半的EGFR突變患者合并有抑癌基因及癌基因改變，并且與EGFR靶向藥更差的療效相關(guān)。對(duì)于這部分病人，目前還沒有更好的治療方法，未來需要探索聯(lián)合或者續(xù)貫治療，來逆轉(zhuǎn)這些患者的不良療效。這個(gè)研究也告訴我們，對(duì)肺癌患者的基因檢測(cè)，不能僅僅滿足于個(gè)別基因，應(yīng)該更全面地確定腫瘤的基因改變，才能更好地指導(dǎo)靶向治療。

2020年4月27日，我校華西醫(yī)院胸部腫瘤科盧鈾教授團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine在線發(fā)表了題為“Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer”的研究結(jié)果，報(bào)道了利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)在體外T細(xì)胞中編輯PD-1基因，經(jīng)體外T細(xì)胞培養(yǎng)擴(kuò)增，再輸回非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）受試者，首次證明了該療法在NSCLC中的安全性和可行性。第一作者兼通訊作者為華西醫(yī)院胸部腫瘤科盧鈾教授，其他并列第一作者為胸部腫瘤科薛建新研究員、周曉娟主治醫(yī)師，四川大學(xué)華西醫(yī)院為第一作者單位。 2016年7月，《Nature》雜志率先報(bào)道盧鈾教授團(tuán)隊(duì)計(jì)劃開展首個(gè)CRISPR–Cas9基因編輯人體臨床試驗(yàn)，并于2016年10月進(jìn)行了首例受試者治療。項(xiàng)目組嚴(yán)格按照臨床研究方案計(jì)劃，隨訪2年，截止時(shí)間為2020年1月31日。該臨床試驗(yàn)完成12例三線及以上治療失敗的晚期肺癌患者的基因編輯細(xì)胞治療，入組受試者安全性和耐受性良好，無3級(jí)及以上細(xì)胞治療相關(guān)毒性發(fā)生和治療相關(guān)性死亡。在入組的12例受試者中，中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為7.7周，中位生存時(shí)間(OS) 為42.6周。臨床評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定（SD）2例中，一例受試者穩(wěn)定時(shí)間近18個(gè)月。 該臨床試驗(yàn)還重點(diǎn)研究CRISPR基因編輯對(duì)T細(xì)胞制品的脫靶效應(yīng)，該團(tuán)隊(duì)分別利用二代測(cè)序技術(shù)（NGS）和全基因組測(cè)序技術(shù)（WGS）對(duì)細(xì)胞制品進(jìn)行脫靶檢測(cè)。結(jié)果顯示這種CRISPR基因編輯導(dǎo)致的脫靶效應(yīng)是低突變頻率或不常見的。該臨床研究是一項(xiàng)轉(zhuǎn)化性I期臨床試驗(yàn)，其成果的發(fā)表，為CRISPR基因編輯技術(shù)進(jìn)一步向臨床研究轉(zhuǎn)化提供了重要依據(jù)。

本發(fā)明公開了鞣花酸及與雷公藤紅素協(xié)同在制備抗肺癌藥物中的應(yīng)用，所述鞣花酸不僅發(fā)揮作用較好，并且作為一種天然多酚物質(zhì)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中幾乎未產(chǎn)生任何副作用，血清指標(biāo)和體重均屬正常，在雷公藤紅素與鞣花酸協(xié)同作用時(shí)，可以降低雷公藤紅素的使用劑量，并且無明顯副作用。