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【發(fā) 明 人】王旭；洪兵；孫斯凡；徐奚如；金晶【摘要】本發(fā)明公開了一種治療糖尿病的中藥復方外用制劑及其制備方法和應用，該中藥復方由下列重量份數(shù)的原料組成：生大黃5~15份，黃柏5~15份，黃連3~10份，苦參10~50份，金銀花10~30份，乳香5~15份，沒藥5~15份，白及10~30份。本發(fā)明提供的中藥復方外用制劑，根據(jù)中醫(yī)藥理論，采用辨證論治的理論進行中藥配比組方，實驗結果表明，本發(fā)明提供的中藥復方能夠有效糾正糖代謝紊亂，降低血糖，改善胰島B細胞功能，改善胰島素抵抗，且實驗結果表明，本發(fā)明提供的中藥復方具有很好的抗炎和促進傷口愈合的作用，可以有效防治糖尿病的并發(fā)癥，且可以方便制備成噴霧劑或洗液等劑型，臨床使用方便，安全。

本項目所涉及的多糖是以蝙蝠蛾擬青霉為原料，定向篩選的具有抗糖尿病、抗氧化、抗腎炎作用的活性多糖，能夠有效加速血糖代謝，保護糖尿病患者肝、腎功能，抑制糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。技術創(chuàng)新情況： ⑴ 完成抗糖尿病腎病活性的蝙蝠蛾擬青霉多糖的制備，該多糖分子量為3000-10000kDa，構成多糖糖鏈的單糖分子包括D-阿拉伯糖、D-甘露糖及D-葡萄糖。 ⑵ 通過db/db小鼠體內實驗，證明該多糖組成具有顯著的降血糖、降血脂、抗氧化、抗腎炎活性。該多糖通過調節(jié)機體Nrf2/HO-1信號通路，抑制NF-KB相同蛋白的表達，實現(xiàn)其抗糖尿病腎病活性。

本項目所涉及的多糖是以蝙蝠蛾擬青霉為原料，定向篩選的具有抗糖尿病、抗氧化、抗腎炎作用的活性多糖，能夠有效加速血糖代謝，保護糖尿病患者肝、腎功能，抑制糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。技術創(chuàng)新情況： ⑴ 完成抗糖尿病腎病活性的蝙蝠蛾擬青霉多糖的制備，該多糖分子量為3000-10000kDa，構成多糖糖鏈的單糖分子包括D-阿拉伯糖、D-甘露糖及D-葡萄糖。 ⑵ 通過db/db小鼠體內實驗，證明該多糖組成具有顯著的降血糖、降血脂、抗氧化、抗腎炎活性。該多糖通過調節(jié)機體Nrf2/HO-1信號通路，抑制NF-KB相同蛋白的表達，實現(xiàn)其抗糖尿病腎病活性。

成果簡介： 正在開發(fā)的降糖新藥——杉糖平片為中藥制劑，與各種降糖西藥相比，具有多種降糖機制和多重療效，并預期能夠治療糖尿病的并發(fā)癥。 與已經上市的各種降糖中成藥相比，本品源自單味藥材，藥物成分僅為單一 的總黃酮（按中藥、天然藥物第五類申報），化學成分清楚，質量易于控制，組分之間的比例相對恒定（用指紋圖譜控制），產品穩(wěn)定性好，藥理作用肯 定，毒副作用小，因而將其開發(fā)成降血糖中藥、天然藥物的前景是良好的。 

本項目基于 II 型糖尿病熱門研究靶點 C-Jun NH2-Terminal Kinase （JNK）的蛋白活性口袋的結構為基礎，設計與合成了超過 60 個化 合物的類似物，通過細胞試驗篩選和 II 型糖尿病大鼠動物模型驗證， 篩選得到候選藥物分子 CP0269。該分子與模型對照組和陽性藥物二 甲雙胍給藥組相比，顯示出來良好的降血糖，降血脂，保護胰島 B 細 胞的藥效。通過成藥性評價預實驗顯示 CP0269 具有良好的成藥性： CP0269 合成與純化工藝簡單，能得到大量，質量可控的原料藥；藥 物灌胃口服，吸收與起效迅速，長期毒性預實驗顯示了該化合物具有 良好的安全性。 技術創(chuàng)新點： CP0269 是以 JNK 為靶點設計的抗 II 型糖尿病的藥物分子，一旦 開發(fā)成功，將成為首次以 JNK 為靶點的抗 II 性糖尿病的藥物分子。 屬于 First in Class。 市場應用前景： 在當今社會，II 型糖尿病的發(fā)病率依然在增長。飲食結構的變化 造成了肥胖人數(shù)的增加，肥胖可能導致機體炎癥，從而影響胰島 B 細 胞的存活于機體的胰島素抵抗。因此，肥胖已經慢慢成為 II 性糖尿病 的發(fā)生進展的主要因素之一。針對這種肥胖型 II 型糖尿病的藥物，臨床上一般采取聯(lián)合用藥的治療方案。CP0269 一旦開發(fā)成功，將會 針對這一日益增長的適應癥占據(jù)市場，表現(xiàn)出良好的開發(fā)前景。 合作方式： 可采用多種方式進行合作，既可與企業(yè)聯(lián)合研發(fā)后續(xù)工作，也可 通過技術轉讓方式進行合作，或是其他方式均可。 已獲得的知識產權： 一種化合物及其用于制備 II 型糖尿病治療藥物的應用（專利號： 201710941613.9）

胰島素注射筆因具有簡便易學、劑量準確、方便耐用、微痛、效佳等優(yōu)點，現(xiàn)已廣泛地運用于糖尿病患者，其上使用的都是只有一根針管的一次性注射針頭，目前長度有 5mm、6mm、8mm 和 12mm 等規(guī)格，針管外徑有 0.25mm、0.3mm 和 0.33mm 等規(guī)格，可以根據(jù)年齡、胖瘦程度和注射部位來進行選擇。但是中國胰島素注射技術現(xiàn)狀調查結果顯示，現(xiàn)有注射胰島素患者中仍有約 37%的血糖控制不合格；94.4%的患者僅在腹部等一個部位內進行輪換注射；只有 22%的患者遵循每天同一時間注射同一部位的規(guī)則；有 30%的患者腹部注射時沒有捏皮，55.4%的患者沒有注射完就松開皮膚皺褶，如果使用 8 毫米的針頭就可能把胰島素打到肌肉里。由于胰島素本身是一種生長因子，反復在同一部位注射會導致該部位皮下脂肪增生而產生硬結，再在這里注射，胰島素的吸收率就會下降，吸收時間過長導致血糖控制不穩(wěn)定。調查發(fā)現(xiàn)，約有 31.1%的患者注射部位已出現(xiàn)腫塊，其中九成發(fā)生在腹部，但仍有患者選擇在脂肪增生部位注射。實際上，人體適合注射胰島素的部位不光是腹部，大腿外側、手臂外側 1/4 處和臀部都可以。不同注射部位的輪換指的是在腹部、手臂、大腿、臀部間輪換注射，采用輪換注射部位的方法可以有效提高療效，避免出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率。胰島素注射針頭長度不同，注射角度、手法也不同。如使用長度為 8 毫米、12 毫米的針頭，注射時須捏起皮膚并以 45°角注射，以增加皮下組織厚度，降低將胰島素注射至肌肉層的風險。

前期研究發(fā)現(xiàn)一個海洋真菌來源的，含有特殊的 N-甲基化和 D-型氨基酸片段的小分子活性環(huán)三肽化 合物 X-13，在動物、模式生物和細胞水平均發(fā)現(xiàn)具有強烈的促血管生成作用；對大鼠糖尿病潰瘍損傷模 型也具有顯著修復活性。

中國糖尿病患者目前接近1億人，其中10%為I型糖尿病患者、5%為II型重癥糖尿病患者。這15%左右的患者迫切需要對糖尿病患者血糖濃度進行連續(xù)監(jiān)測，此方法可以更好的掌控血糖波動變化趨勢及規(guī)律，同時避免用餐及運動后帶來的高/低血糖，被國際學術界普遍認為是最佳診療方式。血糖連續(xù)監(jiān)測在中國由于沒有受到廣泛關注，目前產品市場份額只有2 - 3億元人民幣，主要是進口美敦力產品和國產圣美迪諾。隨著人們生活水平的進一步提高、對糖尿病危害的更深入了解，血糖連續(xù)監(jiān)測產品銷售的增長勢頭非常突出，預測2025年可以達到10- 15億元的規(guī)模。 本項目已經擁有長效血糖探頭原型器件，今后將專注于動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)的開發(fā)，包括高效長壽命血糖探頭、無痛助推器、掌式主機盒、數(shù)據(jù)存儲和計算系統(tǒng)、無線發(fā)射與云計算等相關模塊。本公司率先提出長壽命血糖監(jiān)測新概念，將提供首款植入時間長達3個月的血糖探頭，不僅可以減少患者在更換探頭所帶來的物理及心理創(chuàng)傷，同時極大的減輕患者的經濟負擔，同時提高本產品的市場占有率。 相關技術指標： 本項目主要從事糖尿病患者血糖連續(xù)監(jiān)測用傳感器器件、無線傳輸及相關無線互連電子技術的研發(fā)、生產和產業(yè)化，核心技術體現(xiàn)在三個方面：1) 高效可植入式葡萄糖傳感器；2) 低功耗 2.4G 無線傳輸集成電路及系統(tǒng)；3) 微納米設計、加工、測試和封裝的能力。 技術創(chuàng)新點： （1）傳感器是目前世界上工作時間最長（持續(xù)工作3個月）、并可直接植入皮下的無痛傳感器產品； （2）系統(tǒng)軟件提供最詳盡直觀的動態(tài)和統(tǒng)計信息； （3）每一位患者提供一個永久性的數(shù)據(jù)記錄卡，不僅監(jiān)測血糖變化，更可以留存不同時期的血糖圖譜歷史，以科學的統(tǒng)計分析血糖波動； （4）血糖探頭可以持續(xù)工作3個月，患者的日均負擔從100 - 200元/日降到30 - 50元/日，極大減輕了患者的負擔，有利于該技術的推廣。

重點探究了高分子纖維網絡結構對材料體系宏觀性能的影響規(guī)律以及對糖尿病創(chuàng)面的修復機制，并通過理化性能測試、生物學檢測、動物實驗等手段，系統(tǒng)評價了其應用的靈活性、安全性和有效性。

2020年5月1日，武漢大學基礎醫(yī)學院院長李紅良團隊在《細胞—代謝》雜志上發(fā)表論文，題為《COVID-19合并2型糖尿病患者血糖控制與預后的相關性研究》，為臨床有效救治新冠肺炎合并2型糖尿病患者提供了關鍵的臨床研究證據(jù)。已有研究表明，合并高血壓，糖尿病，心血管疾病、腎臟損害及肝臟疾病基礎疾病是導致新冠肺炎患者死亡和預后較差的重要原因之一，以上基礎疾病往往使得新冠肺炎患者的風險更高，死亡率也更高。那么，糖尿病患者得了新冠肺炎該怎么辦？血糖控制和新冠肺炎可有什么關聯(lián)？糖尿病患者要怎么做才能在新冠肺炎的威脅下保證自己的生命安全？ “此研究成果在全球范圍內首次明確證明，血糖控制良好，即維持血糖變異范圍在3.9-10.0 mmol/L，與新冠肺炎合并糖尿病患者死亡率顯著降低密切相關。”李紅良告訴《中國科學報》。以2型糖尿病為主的糖尿病在我國成人中總體患病率已經超過10%，而在歐美等發(fā)達國家，2型糖尿病的患病率更是接近甚至超過30%。新冠肺炎和2型糖尿病（T2D）這兩種全球流行病的碰撞，已然導致了一個嚴峻的現(xiàn)實，即2型糖尿病（T2D）已經是新冠肺炎的第二常見共病。 然而，就在血糖控制對新冠肺炎合并2型糖尿病患者所需醫(yī)療干預程度和死亡率的影響尚不明確，只有相對有限的隊列研究初步證明，2型糖尿病患者感染新冠肺炎的預后更差的情況下，新冠疫情直接威脅全球5億血糖患者的生命安全。為此，李紅良團隊對湖北省19家醫(yī)院9663例確診的新冠肺炎病例進行了回顧性縱向多中心研究，分析新冠肺炎合并2型糖尿病患者血糖水平與臨床治療之間的關系。研究表明：感染新冠肺炎的2型糖尿病患者的血糖控制，和患者的較高死亡率之間有著顯著的相關性，血糖控制良好的新冠肺炎合并2型糖尿病患者治愈率，存活率有著明顯提升。一般來說，糖尿病患者更容易受到病毒感染，且一旦感染，與非糖尿病人群相比，預后更差。面對新冠肺炎威脅，糖尿病患者乃至普通大眾，該將血糖控制在什么范圍內？研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病（T2D）患者需要更多的醫(yī)療干預，死亡率顯著升高和多器官損傷較非糖尿病個體明顯。更為重要的是，團隊發(fā)現(xiàn)血糖控制良好，即維持血糖變異范圍在3.9-10.0mmol/L，和新冠肺炎合并糖尿病患者死亡率顯著降低密切相關。此發(fā)現(xiàn)，不僅為新冠肺炎合并糖尿病患者改善血糖控制和改善預后提供了重要臨床證據(jù)，也是對普通糖尿病患者，和所有普通大眾的警示，在已經明確了控制好血糖能明顯降低新冠肺炎病毒死亡率的情況下，更需要保持良好的生活作息，堅持鍛煉，將血糖含量維持在穩(wěn)定范圍內。（崔雪芹）相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.021