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如何有效治療缺血性心腦血管疾病是目前國(guó)內(nèi)外現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重大醫(yī)學(xué)難題，現(xiàn)有醫(yī)療手段往往只起到延緩病程的作用，例如現(xiàn)有針對(duì)腦梗死 (cerebral infarction, CI，又稱(chēng)缺血性腦卒中)的治療方法大部分是疏通血管，但對(duì)于超過(guò)超早期溶栓治療時(shí)間窗(<3h)的大多數(shù)患者，梗死區(qū)域的血管問(wèn)題難以有效解決，因此修復(fù)梗死病灶的難度很大，臨床治療效果甚微。項(xiàng)目立題的創(chuàng)新性即在于：繞開(kāi)疏通病變血管的傳統(tǒng)治療模式，將自組裝納米技術(shù)與治療性血管新生相結(jié)合，制備治療性血管新生納米生物材料。著眼于在病變的缺血組織中促進(jìn)血管新生和成熟，從而達(dá)到改善缺血性組織器官的血供，最終實(shí)現(xiàn)修復(fù)缺血組織器官功能的治療目的。本課題研發(fā)思路，目前國(guó)內(nèi)外尚屬空白。 本項(xiàng)目的優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)治療性血管新生納米生物材料的干預(yù)，在缺血組織器官局部范圍內(nèi)建立促血管新生和新生血管成熟的局部誘導(dǎo)體系，一方面避免了傳統(tǒng)治療性血管新生中血管新生因子在體內(nèi)的半衰期短，基因轉(zhuǎn)染效率低下等弊端，顯著提升治療效果；另一方面治療性血管新生納米生物材料針對(duì)的是缺血性組織器官的局部干預(yù)，避免了刺激其他組織、器官的病理性血管形成，如促進(jìn)血管損傷后動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生，甚至腫瘤的發(fā)生, 從而提高治療性血管新生的安全性。

醫(yī)生重建肝臟三維結(jié)構(gòu)時(shí)間：1-2小時(shí) ，效率低 無(wú)法自動(dòng)計(jì)算肝體積和自動(dòng)分段 無(wú)法滿(mǎn)足臨床需求。 一、項(xiàng)目進(jìn)展 創(chuàng)意計(jì)劃階段 二、負(fù)責(zé)人及成員 姓名 學(xué)院/所學(xué)專(zhuān)業(yè) 入學(xué)/畢業(yè)時(shí)間 劉凱 計(jì)算機(jī)與電子信息學(xué)院/電子信息 2020.9/2024.6 胡思蓉 國(guó)際學(xué)院/金融數(shù)學(xué) 2019.9/2023.6 黃康平 計(jì)算機(jī)與電子信息學(xué)院/電子信息 2021.9/2025.6 三、指導(dǎo)教師 姓名 學(xué)院/所學(xué)專(zhuān)業(yè) 職務(wù)/職稱(chēng) 研究方向 張學(xué)軍 計(jì)算機(jī)與電子信息學(xué)院 教授 圖像識(shí)別 四、項(xiàng)目簡(jiǎn)介 醫(yī)生重建肝臟三維結(jié)構(gòu)時(shí)間：1-2小時(shí) ，效率低 無(wú)法自動(dòng)計(jì)算肝體積和自動(dòng)分段 無(wú)法滿(mǎn)足臨床需求。團(tuán)隊(duì)提出了肝臟診斷醫(yī)療輔助云平臺(tái)新方案。我們有四大核心技術(shù)，第一是首創(chuàng)TPS與FFT結(jié)合進(jìn)行肝臟硬度檢測(cè)，肝臟采用cine-tagging網(wǎng)格標(biāo)簽，空域與頻域相結(jié)合；第二是基于醫(yī)學(xué)圖像的多模態(tài)、多特征量的肝臟疾病檢測(cè)方案，多模態(tài)、多特征量融合，有效提高檢測(cè)準(zhǔn)確率，腫瘤檢測(cè)識(shí)別率行業(yè)領(lǐng)先高達(dá)97% ；第三是FPGA+邊緣計(jì)算賦能CT數(shù)據(jù)腹部器官三維重建，建模時(shí)間從1-2小時(shí)降為1-2分鐘；第四是首創(chuàng) 邊緣差分檢測(cè)算法，解決了纖維化肝臟難以快速精確建模的世界難題，建模精度世界領(lǐng)先。目前有發(fā)明專(zhuān)利 9項(xiàng)，國(guó)際發(fā)明專(zhuān)利1項(xiàng)，軟著12項(xiàng)。我們與美國(guó)南加大、日本岐阜大學(xué)、德國(guó)布萊梅大學(xué)肝臟診斷領(lǐng)域國(guó)際知名專(zhuān)家就肝臟纖維化建模、CT數(shù)據(jù)肝臟器官分割等課題展開(kāi)合作研究。2021年CSIG圖像圖形中國(guó)行 團(tuán)隊(duì)成員劉凱、曹欣燃與指導(dǎo)老師張學(xué)軍教授同中國(guó)科學(xué)院蔣田仔、電子科技大學(xué)教授陳華富、吉林大學(xué)教授王世剛、南開(kāi)大學(xué)教授程明明就“精準(zhǔn)目標(biāo)分割與識(shí)別”主題進(jìn)行交流討論。美國(guó)南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院腹部影像科放射學(xué)主任Vinay Duddalwar對(duì)本項(xiàng)目進(jìn)行肯定和推薦。我們的肝臟紋理分析方法被RSNA北美放射學(xué)會(huì)評(píng)為“最佳肝硬化成像工具”。我們與6家國(guó)內(nèi)外頂尖醫(yī)療院校進(jìn)行產(chǎn)學(xué)研合作研究。

項(xiàng)目簡(jiǎn)介 目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類(lèi)藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對(duì)各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過(guò)CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。圖1.T化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)   本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見(jiàn)圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無(wú)明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過(guò)抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見(jiàn)表1）、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見(jiàn)圖2）。  應(yīng)用范圍 流行病學(xué)結(jié)果表明，中國(guó)有大約3000萬(wàn)哮喘病人。其中，兒童哮喘發(fā)病率約1.5%，成人發(fā)病率約1.24%。由于哮喘發(fā)病率不斷地增高，預(yù)計(jì)在未來(lái)15-20年內(nèi)患者總?cè)藬?shù)將增至4億人。T化合物可以有效治療哮喘病人氣道高反應(yīng)癥狀、副作用小，具有良好的藥物開(kāi)發(fā)前景，我國(guó)每年有超過(guò)3000萬(wàn)人出現(xiàn)哮喘發(fā)病，假設(shè)僅僅5%的病人（150萬(wàn)）接受5000元的抗哮喘治療，則年銷(xiāo)售額可望達(dá)到75億元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常對(duì)照組   ＃ P<0.05 vs 模型組項(xiàng)目階段 本項(xiàng)目處于臨床前階段。化合物合成路線(xiàn)合理，產(chǎn)率高。適合產(chǎn)業(yè)化。我們的研究發(fā)現(xiàn)，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通過(guò)抑制CD38酶活性，擴(kuò)張氣管平滑肌對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病之外，還具有抗炎、抗氧化作用，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。   圖2.各組小鼠肺組織病理切片HE染色圖左上，正常對(duì)照組；中上，模型組；右上，陽(yáng)性藥1激素組；左下，陽(yáng)性藥2美普清組；中下，H化合物組；右下，T化合物組知識(shí)產(chǎn)權(quán) 已經(jīng)獲得發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)。合作方式 技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類(lèi)藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對(duì)各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過(guò)CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。 本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見(jiàn)圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無(wú)明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過(guò)抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見(jiàn)表1）、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見(jiàn)圖2）。

在腸道穩(wěn)態(tài)和損傷修復(fù)過(guò)程中，腸道干細(xì)胞發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而腸道干細(xì)胞命運(yùn)及功能受到微環(huán)境等多種因素的調(diào)控。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類(lèi)藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對(duì)各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過(guò)CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。 本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無(wú)明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過(guò)抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕。

【發(fā) 明 人】郭立瑋；付廷明；朱華明；朱華旭；張啟春；劉峰；張偉【摘要】本發(fā)明提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物、制備方法及其質(zhì)量控制方法，涉及制藥領(lǐng)域。所述治療心腦血管疾病的藥物組合物，由下述重量配比的中藥原料制成：地龍30~50份、全蝎15~25份和水蛭30~50份。其制備方法，包括如下步驟：將地龍粗粉、全蝎及水蛭粗粉混合均勻，加水浸泡，將藥材連同浸泡液加入粉碎機(jī)進(jìn)行濕法粉碎，離心，取上清液作采用中空纖維膜過(guò)濾，取粗提取液中分子量范圍為9~120KDa的組分即得所述治療心腦血管疾病的藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物，去除了藥材中干擾藥效的雜質(zhì)，所以抗血栓方面的藥效較傳統(tǒng)藥物顯著增強(qiáng)，且能顯著減少服用劑量，卻并未檢測(cè)到毒性。