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中試階段/n該項(xiàng)目通過(guò)分子及功能性 MRI 技術(shù)觀察早期 IVDD 的可逆性變化;明確早期 IVDD 可逆性變化的 MRI 表現(xiàn)特征，建立一套臨床診斷 IVDD 可逆 性變化的 MRI 技術(shù)和診斷標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)椎間盤分子及功能性 MRI 技術(shù)的建 立，實(shí)現(xiàn)椎間盤營(yíng)養(yǎng)源成像、營(yíng)養(yǎng)-代謝物運(yùn)輸成像、基質(zhì)生化狀態(tài)成像、 基質(zhì)力學(xué)性質(zhì)成像等；建立一套臨床診斷 IVDD 可逆性變化的 MRI 技術(shù)和 診斷標(biāo)準(zhǔn)；提供 IVDD 早期臨床診斷方法并為治療療效評(píng)估提供觀測(cè)手段； 為頸椎 IVDD 及其它骨關(guān)節(jié)退變的早期

成果介紹三月項(xiàng)目的成功研發(fā)將有力推動(dòng)治療過(guò)敏性鼻炎，兒童抑郁癥等技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)及參數(shù)市場(chǎng)上尚無(wú)同類藥，自身免疫性疾病發(fā)病率高市場(chǎng)前景通過(guò)增加腸道微生物的多樣性和多種益生菌的含量，從而調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的平衡，達(dá)到提高免疫力。利用藥物醫(yī)療，靶向腸道微生物醫(yī)療。

中試階段/n該成果發(fā)現(xiàn)特定脂肪酰胺在緩解骨質(zhì)疏松和神經(jīng)保護(hù)方面具有顯著 功效，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究。在此基礎(chǔ)上，以含特定脂肪酰 胺的藥食兩用植物為主要原料，針對(duì)老年人群的健康需求，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了 具有增加骨密度及抗疲勞、抗抑郁和改善記憶能力功能的保健食品，擁 如下系列獨(dú)創(chuàng)性的核心技術(shù)：1. 闡明了特定脂肪酰胺的生理功效及其作 用機(jī)制。2. 創(chuàng)建了植物源的特定脂肪酰胺的單體制備及其含量檢測(cè)技 術(shù)。該項(xiàng)目在國(guó)內(nèi)率先建立了系列脂肪酰胺單體制備技術(shù)及其含量檢測(cè) 技術(shù)。3. 含特定脂肪酰胺的植物提取物制備

研發(fā)階段/n（1）采用BHIA培養(yǎng)基從患病魚體病灶處（或者從肝、脾、腎、腹水）分離病原菌，在初培養(yǎng)的基礎(chǔ)，挑取單個(gè)菌落進(jìn)行純培養(yǎng)并快速鑒定其種類。（2）將分離菌株接種在盛有適宜的培養(yǎng)基的平板中，采用藥物紙片檢測(cè)分離菌株的藥物敏感性，確定分離菌株的藥物敏感譜。（3）參照日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)的試管法，在藥物系列試管中測(cè)定抗生素類藥物對(duì)分離致病菌的抑、殺菌濃度，根據(jù)不同種類的抗生素類藥物對(duì)分離菌株的最小抑菌濃度（MIC）的大小，選擇治療疾病的適宜藥物種類和劑量用藥。應(yīng)用前景：適用于全國(guó)各地的海、淡水水產(chǎn)養(yǎng)殖區(qū)

本發(fā)明提供齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物在制備防治老年癡呆癥藥物中的應(yīng)用，所述老年癡呆癥包括神經(jīng)退行性疾病。所述藥物是齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑制成。本發(fā)明所述的齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物具有顯著的類似神經(jīng)生長(zhǎng)因子的活性，可以在制備預(yù)防及治療老年癡呆癥等神經(jīng)退行性疾病藥物中應(yīng)用。

2020年3月5日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院在medRxiv預(yù)印本上發(fā)表了題為Gender differences in patients withCOVID-19: Focus on severity and mortality的研究成果。該研究指出高齡和男性是COVID-19預(yù)后較差的危險(xiǎn)因素。男性更傾向于具有更高的疾病程度和死亡率。

如何有效治療缺血性心腦血管疾病是目前國(guó)內(nèi)外現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重大醫(yī)學(xué)難題，現(xiàn)有醫(yī)療手段往往只起到延緩病程的作用，例如現(xiàn)有針對(duì)腦梗死 (cerebral infarction, CI，又稱缺血性腦卒中)的治療方法大部分是疏通血管，但對(duì)于超過(guò)超早期溶栓治療時(shí)間窗(<3h)的大多數(shù)患者，梗死區(qū)域的血管問(wèn)題難以有效解決，因此修復(fù)梗死病灶的難度很大，臨床治療效果甚微。項(xiàng)目立題的創(chuàng)新性即在于：繞開(kāi)疏通病變血管的傳統(tǒng)治療模式，將自組裝納米技術(shù)與治療性血管新生相結(jié)合，制備治療性血管新生納米生物材料。著眼于在病變的缺血組織中促進(jìn)血管新生和成熟，從而達(dá)到改善缺血性組織器官的血供，最終實(shí)現(xiàn)修復(fù)缺血組織器官功能的治療目的。本課題研發(fā)思路，目前國(guó)內(nèi)外尚屬空白。 本項(xiàng)目的優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)治療性血管新生納米生物材料的干預(yù)，在缺血組織器官局部范圍內(nèi)建立促血管新生和新生血管成熟的局部誘導(dǎo)體系，一方面避免了傳統(tǒng)治療性血管新生中血管新生因子在體內(nèi)的半衰期短，基因轉(zhuǎn)染效率低下等弊端，顯著提升治療效果；另一方面治療性血管新生納米生物材料針對(duì)的是缺血性組織器官的局部干預(yù)，避免了刺激其他組織、器官的病理性血管形成，如促進(jìn)血管損傷后動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生，甚至腫瘤的發(fā)生, 從而提高治療性血管新生的安全性。

項(xiàng)目簡(jiǎn)介 目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對(duì)各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過(guò)CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。圖1.T化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)   本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見(jiàn)圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無(wú)明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過(guò)抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見(jiàn)表1）、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見(jiàn)圖2）。  應(yīng)用范圍 流行病學(xué)結(jié)果表明，中國(guó)有大約3000萬(wàn)哮喘病人。其中，兒童哮喘發(fā)病率約1.5%，成人發(fā)病率約1.24%。由于哮喘發(fā)病率不斷地增高，預(yù)計(jì)在未來(lái)15-20年內(nèi)患者總?cè)藬?shù)將增至4億人。T化合物可以有效治療哮喘病人氣道高反應(yīng)癥狀、副作用小，具有良好的藥物開(kāi)發(fā)前景，我國(guó)每年有超過(guò)3000萬(wàn)人出現(xiàn)哮喘發(fā)病，假設(shè)僅僅5%的病人（150萬(wàn)）接受5000元的抗哮喘治療，則年銷售額可望達(dá)到75億元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常對(duì)照組   ＃ P<0.05 vs 模型組項(xiàng)目階段 本項(xiàng)目處于臨床前階段。化合物合成路線合理，產(chǎn)率高。適合產(chǎn)業(yè)化。我們的研究發(fā)現(xiàn)，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通過(guò)抑制CD38酶活性，擴(kuò)張氣管平滑肌對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病之外，還具有抗炎、抗氧化作用，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。   圖2.各組小鼠肺組織病理切片HE染色圖左上，正常對(duì)照組；中上，模型組；右上，陽(yáng)性藥1激素組；左下，陽(yáng)性藥2美普清組；中下，H化合物組；右下，T化合物組知識(shí)產(chǎn)權(quán) 已經(jīng)獲得發(fā)明專利授權(quán)。合作方式 技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對(duì)各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過(guò)CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。 本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見(jiàn)圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無(wú)明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過(guò)抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見(jiàn)表1）、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見(jiàn)圖2）。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對(duì)各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過(guò)CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。 本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無(wú)明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過(guò)抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕。