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羥喜樹堿 (10-Hydroxycamptothecin, HCPT) 是中國特有珙桐科旱蓮屬落葉植物喜樹( Camptotheca acuminata) 中含有的一種生物堿，在同類抗腫瘤單體中抗癌作用最強。HCPT 可以選擇抑制 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 的活性，干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶催化的 DNA 切斷鏈接反應(yīng)，使酶與 DNA 斷鏈復(fù)合物穩(wěn)定，并抑制切口處的重新接合，因此具有導(dǎo)致 DNA 斷鏈、干擾 DNA 復(fù)制的作用，即具有抗腫瘤的作用。臨床主要用于肝癌、頭頸部腫瘤、胃癌、膀胱癌及白血病。 但由于羥基喜樹堿特殊的理化性質(zhì)：水不溶，脂難溶，內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等因素，使得目前臨床應(yīng)用 HCPT 的半衰期短，療效不夠理想。已上市使用的 HCPT 水針劑及粉針劑，均是將其在堿性 pH 下水解開環(huán)制備成鹽來增加其在水溶液中的溶解度。然而，喜樹堿類藥物的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)是它們作用于靶酶的必要結(jié)構(gòu)，所以 HCPT 羧酸鹽型與內(nèi)酯型相比，活性顯著降低，毒性增大。另一方面，生物藥劑學(xué)研究表明，HCPT 半衰期短，作用維持時間較短，而增加劑量勢必會增加與劑量成正比的毒性反應(yīng)。此外，與其他抗癌藥物相似，HCPT 對腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的殺傷力均很大，因此研制高效低毒的HCPT新型給藥系統(tǒng)具有重要的意義。 脂質(zhì)納米粒(Lipid nanoparticles ,LN)系指以天然或合成類脂如三酰甘油等為載體材料, 將藥物包裹或內(nèi)嵌于類脂核中, 制成粒徑約為50—1000nm 的膠粒給藥系統(tǒng)。除一般微粒載體的靶向特性外，LN還有其它特點：一是采用生理相容性好、毒性低的類脂材料為載體，其對人體的毒副作用很低；二是可采用已有成熟工藝的高壓均質(zhì)法進行工業(yè)化生產(chǎn)。LN 的水分散系統(tǒng)可以進行高壓滅菌，具有長期的物理化學(xué)穩(wěn)定性。因此，LN很適合作為抗癌藥物的靶向給藥載體。 本項目利用磷脂與羥喜樹堿有較好親和性、可形成復(fù)合物的性質(zhì)，以適量磷脂和大豆油為載體材料，制備載藥量高、穩(wěn)定性好的羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒，希望通過納米粒的被動靶向性聚集于肝臟，提高對肝腫瘤的治療效果。目前已經(jīng)完成制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究、藥效學(xué)研究、非臨床藥代動力學(xué)和體內(nèi)分布研究和安全性評價，整理撰寫好申報資料，即將申報。 通過多批樣品放大試驗結(jié)果表明，羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒的制備工藝簡便易行，在現(xiàn)有的脂肪乳生產(chǎn)線上再增加部分設(shè)備就完全可以生產(chǎn)出來。其生產(chǎn)成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于脂質(zhì)體的制備。 動物藥效學(xué)實驗表明：注射用羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒(0.3~3.0 mg/kg)具有劑量依賴性的抗腫瘤作用。在3.0 mg/kg相同劑量下，注射用羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒的抗腫瘤作用明顯強于羥喜樹堿注射液（P < 0.01）；而1.0 mg/kg注射用羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒組的抑瘤率與3.0 mg/kg羥喜樹堿注射液組沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P >0.05）。同時，病理組織學(xué)檢查顯示，羥喜樹堿納米脂質(zhì)體組的腫瘤組織以中度壞死為主，其壞死率顯著大于羥喜樹堿注射液組。其結(jié)果提示，羥喜樹堿納米脂質(zhì)體的抗腫瘤活性較羥喜樹堿注射液有顯著提高。 靶向性試驗結(jié)果表明，與羥喜樹堿注射液比較，注射用羥喜樹堿脂質(zhì)納米粒對肝原位荷瘤裸鼠具有良好的肝靶向性和肝原位腫瘤靶向性。

左旋肉堿，又稱L-肉堿，是一種促使脂肪轉(zhuǎn)化為能量的類氨基酸，目前主要作為減肥藥被 使用，也被應(yīng)用于保健和食品等領(lǐng)域，已被美國、瑞士、法國、中國和世界衛(wèi)生組織定為法定 的多用途營養(yǎng)劑。目前全球年需求量上千噸，據(jù)我國海關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2013年8月左旋肉堿及其 衍生物出口數(shù)量為2777千克，出口金額為120萬美元，出口單價為450美元/千克，2013年1-8月 總出口量為 25,762千克，出口金額為850萬美元。 本項目開發(fā)了一種酶促不對稱還原4-氯乙酰乙酸乙酯制備左旋肉堿藥物關(guān)鍵手性中間體 (R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的技術(shù)。該技術(shù)的優(yōu)點：該合成路線反應(yīng)條件溫和(30℃，pH 6.5)、合 成路線短、能耗低，從技術(shù)上具有很好的應(yīng)用前景。此外，底物濃度為100 g/L以上，產(chǎn)品收 率高(85%以上)，產(chǎn)品光學(xué)純度好(99%以上)。因此，產(chǎn)品品質(zhì)高，具有很好的市場前景。 

課題組前期從海洋淤泥中篩選出一株V. natriegens SK42.001生長迅速，該菌株攜帶天然質(zhì)粒并且能夠表達(dá)外源基因，具有作為新型模式生物的開發(fā)價值和應(yīng)用潛力。同時，該菌株含有編碼褐藻膠裂解酶的基因、編碼寡褐藻膠裂解酶的基因，還可用于生產(chǎn)制備褐藻寡糖相關(guān)產(chǎn)品。 課題組構(gòu)建了分泌表達(dá)褐藻膠裂解酶的大腸，以大腸桿菌為宿主表達(dá)來源于需鈉弧菌褐藻膠裂解酶，所得重組大腸桿菌在常規(guī)LB培養(yǎng)基中即可生產(chǎn)分泌胞外褐藻膠裂解酶，無需添加誘導(dǎo)底物海藻酸鈉，并且簡化蛋白下游加工工藝，具有較大的工業(yè)化應(yīng)用潛力。 課題組解析了編碼褐藻膠裂解酶的基因，該褐藻膠裂解酶降解活性高，酶活達(dá)65U/mg；性質(zhì)穩(wěn)定，于4℃儲存18個月后酶活仍保持初始酶活的98%以上；具有很高的產(chǎn)物特異性，可特異性生產(chǎn)褐藻寡糖三糖。該酶具有重要的工業(yè)應(yīng)用價值和科學(xué)研究價值。

調(diào)味品產(chǎn)業(yè)總體上已經(jīng)經(jīng)歷了第一代味精、第二代特鮮味精和第三代雞精、 雞粉的發(fā)展過程，而雞汁是在前三代的基礎(chǔ)上，采用現(xiàn)代生物技術(shù)和工藝研制的 全新的第四代調(diào)味品。市售部分雞汁產(chǎn)品應(yīng)歸為調(diào)配雞汁（如部分廠家濃縮雞汁 產(chǎn)品等），主要是由雞肉濃縮抽提物、淀粉、雞油、鹽、味精、水等經(jīng)過調(diào)配、 熱處理、細(xì)化、均質(zhì)和殺菌等工序處理制成。此類調(diào)配雞汁產(chǎn)品與采用酶法制備 的原雞汁相比，一方面在鮮香味、營養(yǎng)價值、加工安全性等存在較大的差距，同 時也不利于下游加工（如雞精加工）企業(yè)充分把控全過程產(chǎn)品質(zhì)量。

成果描述：利用水解酶催化的高效、高選擇性以及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，在酶促合成藥物、天然產(chǎn)物以及新型高分子藥物方面進行了重要的發(fā)展，所獲得的實驗結(jié)果對生物催化的應(yīng)用和理論研究均有重要意義。主要包括脂肪酶高選擇性催化合成一系列可聚合莽草酸乙烯酯衍生物，具有藥理活性的、水溶性得到提高的酮洛芬糖脂衍生物，一系列烷基取代的苯并咪唑衍生物以及酮洛芬的聚酯前藥等。反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)率高，同時所得到的高分子前藥具有較好的緩釋效果，部分化合物還表現(xiàn)出熱敏性，為其進一步的應(yīng)用提供更多的基礎(chǔ)。市場前景分析：還處于實驗室研制階段。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：反應(yīng)活性及選擇性的控制 大規(guī)模反應(yīng)條件的控制 國際先進

山東是功能糖生產(chǎn)大省，功能糖生產(chǎn)品種齊全，在全國占據(jù)領(lǐng)先地位。近幾年來，隨著淀粉加工企業(yè)的增加，淀粉市場競爭激烈，功能糖生產(chǎn)成為淀粉深加工的一個重要方向。酶法制備功能糖，因其節(jié)能、降耗、環(huán)保等優(yōu)勢，受到企業(yè)的青睞。如何獲取高效酶制劑，降低酶制備成本，增強酶制備功能糖的產(chǎn)品安全性成為行業(yè)的競爭熱點。 齊魯工業(yè)大學(xué)王瑞明教授團隊，經(jīng)過多年探索，形成了完整的功能糖酶制劑安全表達(dá)技術(shù)體系，多數(shù)成果達(dá)到國際先進、國際領(lǐng)先水平。酶法制備海藻糖關(guān)鍵技術(shù)及其產(chǎn)業(yè)化，2016年獲山東省技術(shù)發(fā)明一等獎。該技術(shù)在國家自然基金、山東省高新技術(shù)自主創(chuàng)新工程專項等項目資助下，首次利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物信息學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)改造了酶的耐酸性、耐熱性和底物轉(zhuǎn)化率；構(gòu)建了酶的自誘導(dǎo)分泌重組枯草芽孢桿菌表達(dá)體系；研發(fā)了多柱循環(huán)模擬移動床連續(xù)色譜分離海藻糖技術(shù)。該技術(shù)已在德州匯洋生物科技有限公司、保齡寶生物股份有限公司、山東隆大生物工程有限公司等企業(yè)推廣應(yīng)用，項目應(yīng)用單位近三年累計實現(xiàn)新增銷售額8億元，利潤1.8億元，帶來了良好的經(jīng)濟、生態(tài)和社會效益。

中試階段/n經(jīng)過十余年的科研攻關(guān)，在酶法制備生物柴油技術(shù)上取得多項關(guān)鍵 技術(shù)突破，形成了酶法生物柴油技術(shù)中酶催化劑的規(guī)模化制備、新型反 應(yīng)介質(zhì)中復(fù)合酶法生物柴油工藝技術(shù)的重大突破，對任何油源均具有高 效轉(zhuǎn)化效率，生物柴油得率均大于 95%以上，特別是對動物油尤其有效， 成本上可比擬現(xiàn)行的化學(xué)法工藝，無污染排放，是純粹的綠色制造，其經(jīng)濟、社會和生態(tài)效益顯著。預(yù)計建設(shè) 2 萬噸生產(chǎn)線需要 4000 萬元。生物柴油是替代石化柴油等的優(yōu)良品種，具有綠色、可持續(xù)的特點， 為世人所公認(rèn)，各國均競相發(fā)展。如果其原

已有樣品/n分離自海南紅樹林鏈霉菌所產(chǎn)生的新型水解酶超家族成員A13 具有典型的酰胺酶活性、芳基酰基酰胺酶活性和酰基轉(zhuǎn)移酶活性，它還具有不同尋常的底物廣泛性，這表明它在化學(xué)合成和環(huán)境污染物治理方面具有廣泛的應(yīng)用前景。該成果為獨立完成，具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)。在生物體內(nèi)存在許多非肽類的碳氮鍵的水解反應(yīng)，該類反應(yīng)中很多是由腈水解酶超家族中的相關(guān)酶催化完成。在工業(yè)生產(chǎn)中，人們往往使用酰胺類化合物作為化學(xué)合成的前體，酰胺類化合

研發(fā)階段/n內(nèi)容簡介：口服溶栓酶腸溶片主要用于心腦血管由于血栓引起的疾病治療，例如腦血栓、心肌梗死、肺血栓等疾病。供醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。技術(shù)原理：豆豉溶栓酶能直接降解血塊中的纖維蛋白，溶解血栓，使血管再通。利用微生物發(fā)酵產(chǎn)酶，經(jīng)分離純化（鹽析、超濾、干燥），獲得酶活和純度高的溶栓酶，再經(jīng)制片，包腸溶衣膜，使片劑中的溶栓酶不被胃液中的胃蛋白酶破壞，而在腸中溶解吸收。該項目成果鑒定為國內(nèi)領(lǐng)先水平。技術(shù)指標(biāo)：1.溶栓酶干粉的酶活達(dá)139U/kg(尿激酶單位)；2.腸溶片酶活達(dá)11125U/片(尿激酶單位)；

已有樣品/n本項目在已有的頭孢菌素C酰化酶原始序列基礎(chǔ)上，篩選出對頭孢菌素C的活性和穩(wěn)定性均有提高的新型突變體，并進行固定化研究。目前該固定化酶反應(yīng)轉(zhuǎn)化率可達(dá)99%以上，重復(fù)批次在200批左右，還有進一步提升空間。后續(xù)在該突變體基礎(chǔ)上繼續(xù)進行定向進化和固定化研究，進一步提高其反應(yīng)活性和重復(fù)使用批次，以打破韓國的技術(shù)壟斷，進一步降低國內(nèi)7-ACA生產(chǎn)成本。在現(xiàn)有突變體基礎(chǔ)上繼續(xù)進行定向進化和固定化研究，以篩選到活性和穩(wěn)定性更強的突變體。7-ACA目前為國內(nèi)最大的抗生素原料之一，其全國總產(chǎn)量約為1500