抗細(xì)菌生物膜活性的YycG組氨酸激酶抑制劑新型藥物
● 項(xiàng)目簡介:細(xì)菌生物膜是細(xì)菌互相粘連形成的模樣物,對(duì)大多數(shù)抗生素耐藥,其耐藥性比浮游菌可高達(dá)100倍。近年來細(xì)菌生物膜疾病日益嚴(yán)重、治療難度極大,目前尚無抗細(xì)菌生物膜藥物上市。YycG/YycF雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的生長和生物膜形成具有重要的調(diào)控作用,可以作為理想的藥物靶標(biāo)篩選抗生物膜先導(dǎo)化合物。對(duì)先導(dǎo)化合物優(yōu)化改造,評(píng)價(jià)其藥效,研究候選藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征并對(duì)其安全性進(jìn)行初步評(píng)價(jià),探討其成藥性,可能產(chǎn)生創(chuàng)新性強(qiáng)、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的候選新藥。● 應(yīng)用前景:通過生物信息學(xué)分析,在表皮葡萄球菌全基因組中共發(fā)現(xiàn)了16對(duì)雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。選擇其中一組YycG/YycF 系統(tǒng)中的組氨酸激酶YycG的保守功能域HATPase_c作為候選抗菌藥物靶點(diǎn),通過高通量虛擬篩選獲得了具有抑制生物膜作用的小分子化合物,能夠可特異性地作用于葡萄球菌屬等革蘭陽性球菌,對(duì)革蘭陰性菌無抑菌作用,且對(duì)哺乳類細(xì)胞毒性作用低。對(duì)表皮葡萄球菌已形成生物膜中的細(xì)菌具有殺傷作用,同時(shí)也可使細(xì)菌生物膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,很好的抑制了生物膜的形成。以其中兩個(gè)小分子化合物作為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造,已經(jīng)獲得30個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的衍生物。通過表皮葡萄球菌生物膜殺傷實(shí)驗(yàn)證明,其中5個(gè)化合物的MIC,MBC和抑制生物膜濃度均不同程度的優(yōu)于先導(dǎo)化合物。化合物H5-10的MIC,MBC和抑制生物膜濃度分別達(dá)到1.5,3.1,25μM。目前該項(xiàng)目的技術(shù)水平居于國內(nèi)領(lǐng)先、國際先進(jìn)水平。本項(xiàng)目已申請并獲得授權(quán)2項(xiàng)國家發(fā)明專利。
南京工業(yè)大學(xué)
2021-04-13