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通過基因芯片鑒定膀胱癌干細(xì)胞相關(guān)的lncRNAs，發(fā)現(xiàn)lncRNA LBCS在膀胱癌干細(xì)胞和癌組織中明顯低表達(dá)，臨床相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)LBCS與分級、分期呈負(fù)相關(guān)，與總體生存和無疾病生存呈正相關(guān)，是生存預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。體內(nèi)外的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LBCS能抑制膀胱癌干細(xì)胞的干性、成瘤和化療耐藥。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)LBCS能結(jié)合并介導(dǎo)hnRNPK和EZH2形成復(fù)合物，并募集該復(fù)合物到SOX2啟動子上調(diào)控H3K27me3，從而抑制干性基因SOX2的表達(dá)。進(jìn)一步研究表明SOX2在膀胱癌中高表達(dá)，與高分級和預(yù)后不良密切相關(guān)，SOX2是促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的干性和化療耐藥的關(guān)鍵基因。       該研究首次發(fā)現(xiàn)lncRNA LBCS在膀胱癌干細(xì)胞的自我更新和化療耐藥中發(fā)揮重要的抑癌基因作用，上調(diào)LBCS能抑制膀胱癌成瘤和增加化療敏感性。LBCS-hnRNPK-EZH2-SOX2調(diào)控軸有望成為干預(yù)膀胱癌化療耐藥的新治療靶點(diǎn)。本研究為靶向膀胱癌干細(xì)胞治療和提高膀胱癌化療敏感性提供科學(xué)依據(jù)和新思路。

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闡明LNMAT1通過誘導(dǎo)CCL2募集TAMs促進(jìn)膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子機(jī)制，對于在膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移中潛在治療靶點(diǎn)的臨床干預(yù)具有重要意義。 鑒定了調(diào)控膀胱癌腫瘤微環(huán)境相關(guān)的長鏈非編碼RNA LNMAT1。LNMAT1能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌趨化因子CCL2，進(jìn)而募集TAMs到膀胱癌腫瘤微環(huán)境中。被“引誘”而來的TAMs能夠分泌參與膀胱癌淋巴管生成過程的VEGF-C，幫助腫瘤細(xì)胞發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移。由此可見，如果能介導(dǎo)到腫瘤微環(huán)境這片“土壤”，干預(yù)膀胱癌“幫兇”LNMAT1的表達(dá)，將能改變“種子”的生存情況，對抑制膀胱癌的進(jìn)展、改善患者的生存預(yù)后發(fā)揮重要價值。林天歆教授團(tuán)隊(duì)首次闡明LNMAT1介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的重要作用及通過與趨化因子CCL2協(xié)同調(diào)控TAMs的分子機(jī)理，對認(rèn)識膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展的機(jī)制有重要意義。

已有樣品/n數(shù)據(jù)服務(wù)+成果轉(zhuǎn)化——算法體系助力挖掘核心成果，徹底清除數(shù)據(jù)分析門檻并進(jìn)行診斷、醫(yī)療、藥物市場轉(zhuǎn)化。科研合作——算法體系+高水平科研能力，定制深度挖掘“子課題”，“算法+科研”雙向高水準(zhǔn)，本質(zhì)區(qū)別于其他單純數(shù)據(jù)業(yè)務(wù)同行。學(xué)科交叉平臺——凝聚“算法+醫(yī)學(xué)”雙杰出人才，實(shí)現(xiàn)需求和算法雙向溝通，保持“雙向先進(jìn)性”。

項(xiàng)目背景：我國是食管癌高發(fā)國家之一。中晚期食管癌的 5 年生存率不足 20%，而早期食管癌的 5 年生存率可超過 95%。因 此，提高早期食管癌檢出率，是改善患者預(yù)后、節(jié)約國家醫(yī)療資 源的有效途徑。目前用于食道癌的檢測和篩查方法有影像學(xué)檢測 技術(shù)、組織活檢、腫瘤血清標(biāo)識物檢測等。這些技術(shù)分別由于設(shè) 備和技術(shù)成本太高，侵入性太強(qiáng)和血清腫瘤標(biāo)識物(如 AFP、CEA、 CA125 和 CA199 等)對食管癌檢測的靈敏度太低，而無法大范圍 推廣。近年的研究顯示表觀遺傳學(xué)在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中起著重 要作用。DNA 甲基化異常通常發(fā)生在癌癥早期，并貫穿癌癥的發(fā) 生和發(fā)展過程，其甲基化狀態(tài)一旦形成需要受到外界環(huán)境較長時 間的持續(xù)刺激才會發(fā)生改變，因此 DNA 甲基化指標(biāo)的檢測可以作 為癌癥診斷、早期篩查以及預(yù)后的重要生物指標(biāo)。本項(xiàng)目擬通過 篩選食管癌相關(guān)甲基化基因，建立基于 qPCR/數(shù)字 PCR 的食管癌 基因甲基化檢測方法，獲取檢測速度更快、靈敏度更高、特異性 和準(zhǔn)確性更強(qiáng)的檢測技術(shù)，提高食道癌早癌檢出率，改善治療效 果，降低死亡率。并對青島西海岸地區(qū) 45-74 歲癌癥高發(fā)人群進(jìn) 行惠民篩查，以提高民眾癌癥早篩早診意識，降低未來的發(fā)病率 和死亡率，減輕個人及家庭負(fù)擔(dān)，達(dá)到惠民的重要意義。同時通 過大樣本量的檢測，形成完善的食管癌篩查體系，建立食管癌防治新模式。 所需技術(shù)需求簡要描述：1.對食管癌患者的腫瘤組織樣本進(jìn) 行 qPCR/數(shù)字 PCR 分析，篩選出食管癌特異性的甲基化基因，驗(yàn) 證其作為早篩標(biāo)志物的可行性。2.構(gòu)建針對食管癌篩查的判斷模 型，獲取具有更高靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性的檢測方法，實(shí)現(xiàn)食 管癌的早期篩查與診斷。3.對青島西海岸或周邊地區(qū) 45-74 歲符 合食管癌早篩的人群，進(jìn)行大規(guī)模的食管癌篩查，開展食管癌重 大疾病篩查的惠民項(xiàng)目。  對技術(shù)提供方的要求:1.需要具備 qPCR/數(shù)字 PCR 平臺和高 性能計(jì)算機(jī)平臺等設(shè)備，以及掌握 qPCR/數(shù)字 PCR 檢測技術(shù)以及 生物信息分析技術(shù)的人員。2.可以提供食管癌患者及正常人群的 組織樣本 

本發(fā)明提供了一種物質(zhì)作為制備治療慢性萎縮性胃炎、保護(hù)胃黏膜和阻斷胃炎癌轉(zhuǎn)化發(fā)生的產(chǎn)品的應(yīng)用，所述產(chǎn)品為選自藥品、保健品、食品的一種，該物質(zhì)是從下列中選出的：荷葉堿，荷葉堿的衍生物，荷葉提取物，以及前述物質(zhì)中選出的至少兩種的混合物。所述應(yīng)用包括治療慢性萎縮性胃炎、保護(hù)胃黏膜、阻斷胃炎癌轉(zhuǎn)化、治療胃癌前病變、阻止胃癌發(fā)生中的至少一種。體外實(shí)驗(yàn)表明，荷葉堿能夠阻斷胃炎癌轉(zhuǎn)化細(xì)胞增殖。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，荷葉堿能夠治療大鼠慢性萎縮性胃炎(尤其是慢性萎縮性胃炎伴有腸上皮化生)、荷葉堿和荷葉提取物能夠保護(hù)大鼠胃黏膜損傷和抑制果蠅胃腸道干細(xì)胞異常增殖。

本發(fā)明提供了一種物質(zhì)作為制備治療慢性萎縮性胃炎、保護(hù)胃黏膜和阻斷胃炎癌轉(zhuǎn)化發(fā)生的產(chǎn)品的應(yīng)用，所述產(chǎn)品為選自藥品、保健品、食品的一種，該物質(zhì)是從下列中選出的：荷葉堿，荷葉堿的衍生物，荷葉提取物，以及前述物質(zhì)中選出的至少兩種的混合物。所述應(yīng)用包括治療慢性萎縮性胃炎、保護(hù)胃黏膜、阻斷胃炎癌轉(zhuǎn)化、治療胃癌前病變、阻止胃癌發(fā)生中的至少一種。體外實(shí)驗(yàn)表明，荷葉堿能夠阻斷胃炎癌轉(zhuǎn)化細(xì)胞增殖。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，荷葉堿能夠治療大鼠慢性萎縮性胃炎(尤其是慢性萎縮性胃炎伴有腸上皮化生)、荷葉堿和荷葉提取物能夠保護(hù)大鼠胃黏膜損傷和抑制果蠅胃腸道干細(xì)胞異常增殖。

一條具有靶向卵巢癌特性的多肽，利用噬菌體展示肽庫技術(shù)于卵巢癌腫瘤模型體內(nèi)篩選得到，其氨基酸序列為WSGPGVWGASVK。經(jīng)鑒定此多肽不僅可區(qū)分卵巢癌細(xì)胞和正常細(xì)胞及卵巢癌細(xì)胞和其他癌癥細(xì)胞進(jìn)而與卵巢癌細(xì)胞特異性結(jié)合，并且可有效地被卵巢癌細(xì)胞內(nèi)化，作為藥物載體可提高藥物的吸收率。此多肽在靜脈注射入腫瘤模型體內(nèi)后可有效地特異地富集于卵巢癌腫瘤區(qū)域，是一條全新的已證實(shí)其體內(nèi)靶向能力的多肽，可作為一種構(gòu)建靶向載體以傳遞抗癌藥物的理想配體。

首個大規(guī)模鼻咽癌患者生存相關(guān)的遺傳學(xué)研究，涉及來自中國南方和新加坡等地多個隊(duì)列的5553例患者，發(fā)現(xiàn)RPA1基因變異與鼻咽癌患者總體生存期長短相關(guān)，進(jìn)一步研究RPA1生物學(xué)功能，說明其可作為鼻咽癌預(yù)后分子標(biāo)志物和放射治療增敏的潛在靶標(biāo)。 該研究充分利用我校腫瘤防治中心在國內(nèi)外鼻咽癌診治方面的優(yōu)勢基礎(chǔ)，總共納入了自2003年至2015年就診于我校腫瘤防治中心的5008例鼻咽癌患者，并聯(lián)合自2008年至2018年就診于新加坡國立癌癥中心的545例鼻咽癌患者，具有研究隊(duì)列規(guī)模大、時間跨度長等優(yōu)勢特點(diǎn)。2012年起，利用芯片技術(shù)獲得全外顯子范圍的遺傳學(xué)信息，通過關(guān)聯(lián)分析和兩階段多個獨(dú)立人群樣本相互驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)位于17號染色體上RPA1基因3′-UTR區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)rs1131636與鼻咽癌患者總生存時長呈顯著關(guān)聯(lián)，攜帶風(fēng)險等位基因的患者其死亡風(fēng)險增加了33%?功能學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，位于RPA1基因3′-UTR區(qū)域的rs1131636位點(diǎn)對RPA1基因的表達(dá)起重要的調(diào)控作用。體外細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，RPA1表達(dá)上調(diào)能夠促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移并且提高其對放療的抵抗性；動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了RPA1表達(dá)上調(diào)能夠提高鼻咽癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的成瘤能力；在復(fù)發(fā)患者腫瘤中，RPA1表達(dá)水平顯著增加，提示RPA1在鼻咽癌的進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該rs1131636位點(diǎn)等位基因C提高與miR-1253結(jié)合能力，抑制其上游基因RPA1的正常翻譯，降低RPA1蛋白水平。這些結(jié)果提示，相比于rs1131636-CT和-TT基因型，攜帶-CC基因型患者腫瘤在miR-1253作用下，RPA1表達(dá)水平下降，放射射線敏感性提高，腫瘤惡性程度降低，預(yù)后情況良好。       該項(xiàng)研究成果首次發(fā)現(xiàn)RPA1基因可作為新的鼻咽癌預(yù)后預(yù)測分子標(biāo)記物，同時RPA1是潛在的放療增敏劑和靶向藥物作用靶點(diǎn)，為后續(xù)開展疾病的精準(zhǔn)治療和藥物研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，有望最終提高鼻咽癌患者的治療效果和遠(yuǎn)期生存率。

2023年8月21日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民課題組聯(lián)合中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)彭慧課題組，在國際期刊Cell上發(fā)表了題為A Pan-Cancer Single Cell Panorama of Human Natural Killer Cells的研究論文。該研究以生物信息學(xué)數(shù)據(jù)整合為支撐，通過收集大規(guī)模單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)，系統(tǒng)刻畫了自然殺傷（NK）細(xì)胞在不同癌癥類型和組織之間的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境（TME）特異富集、殺傷功能異常的NK細(xì)胞亞類，揭示了NK細(xì)胞與微環(huán)境中其他組分的潛在調(diào)控關(guān)系。