醫藥中間體 3,4,5-三甲氧基苯甲醛(TMB)的制備
3,4,5-三甲氧基苯甲醛(簡稱 TMB),外觀為白色至淺黃色結晶, 易溶于乙醇、乙酸乙酯和氯仿等有機溶劑中。是一種重要的醫藥中間 體,是合成磺胺類增效劑三甲氧基芐胺嘧啶(TMP)的重要中間體。 目前市場銷售量每年數千噸,單價在 15 萬元/噸左右。目前 TMB 的 合成方法主要有三條,一是以五倍子酸為原料,經甲基化、酯化、還 原等步驟合成;二是以香草醛為原料,經溴代、甲氧基化、甲基化等 步驟合成;三是以對羥基苯甲醛為原料,經溴代、甲氧基化、甲基化 等步驟合成。以對羥基苯甲醛為原料是目前工業化的主要途徑,但該 方法中也存在致命的不足,如甲氧基化步驟中,以 DMF 作溶劑,甲 基化原料為甲醇鈉/甲醇溶液,但 DMF 在在堿性中容易分解,產生二 甲胺,造成 DMF 回收困難,使用成本過高;甲基化使用劇毒的硫酸 二甲酯,對操作人員和環境產生強烈的影響。雖然文獻中也報道了避 免使用 DMF 為溶劑的工藝,但還存在操作復雜、反應體系壓力過大 等缺陷。甲基化步驟中尚沒有合適的硫酸二甲酯替代物。 本項目旨在優化對羥基苯甲醛的工藝,主要改進點是甲氧基化和 甲基化方法,甲氧基化以價格便宜且廣泛使用的碳酸二甲酯(DMC)作為輔助催化劑,甲醇/甲醇鈉為溶劑和甲氧基化原料,避免使用容易 分解的 DMF,且反應后產物無需進行酸化;甲基化以價格便宜且毒 性小的氯甲烷氣體代替劇毒的硫酸二甲酯。該項目目前已經完成實驗 室的小試工藝,通過優化的實驗條件,以三步總收率約 70%合成 TMB, 正在進行中試放大。
南開大學
2021-04-13