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本發(fā)明涉及12種酰胺基羥甲基香豆素化合物及其制備方法，以及在殺螨方面的應(yīng)用。12種化合物可通過(guò)4?甲基?7?羥基?6?氨基?香豆素或4?甲基?7?羥基?8?氨基?香豆素與不同酰氯縮合制備，這些化合物可作為殺螨劑防治農(nóng)作物上的害螨。

【發(fā) 明 人】唐于平；李念光；段金廒【技術(shù)領(lǐng)域】 本發(fā)明涉及一種化合物，具體涉及一種以咖啡酸為母核經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造而合成得到的咖啡酸雙酯類化合物，本發(fā)明還涉及咖啡酸雙酯類化合物的制備方法和應(yīng)用。【摘要】 本發(fā)明公開(kāi)了通式為(I)的咖啡酸雙酯類化合物及其制備方法和其在制備防治血栓藥物中的應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明合成得到的咖啡酸雙酯類化合物對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚 集有較強(qiáng)的抑制作用，通過(guò)50％聚集抑制濃度對(duì)比可以看出，本發(fā)明提供的咖啡酸雙酯類化合物比咖啡酸和乙酰水楊酸都具有更好的抑制血小板聚集的作用，咖啡酸和乙酰 水楊酸縮合后得到的咖啡酸雙酯類化合物能起到協(xié)同增效的作用，臨床用量可更低，不良反應(yīng)降低。并且本發(fā)明提供的咖啡酸雙酯類化合物的制備方法，采用微波反應(yīng)，可 減少反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)效率，節(jié)省成本，且可操作性強(qiáng)、對(duì)環(huán)境具有一定的保護(hù)作用。

在研究一系列磷光金（I）芳炔化合物的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，在選定波長(zhǎng)照射下，這些化合物的空氣飽和二甲基亞砜溶液有一個(gè)逐漸照亮的過(guò)程，即光活化磷光發(fā)射，而研究表明在金（I）化合物能夠被溶解的水、甲醇、二甲基甲酰胺或是乙二醇溶液中卻沒(méi)有觀察到相同的現(xiàn)象。通過(guò)對(duì)比光譜發(fā)現(xiàn)，光照除氧的效果比惰性氣體鼓泡除氧還要好。即使經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的強(qiáng)光照射，金（I）化合物在二甲基亞砜溶液中也能保持相對(duì)穩(wěn)定。? 若把二甲基亞砜溶液制備成凝膠，可以很方便的在上面“光刻”各種圖案或文字，然后可以通過(guò)加熱——冷卻的方式把圖案或文字擦洗掉。重復(fù)這一流程可以方便地在凝膠上實(shí)現(xiàn)“書(shū)寫(xiě)——閱讀——擦除”的循環(huán)。核磁共振氫譜研究表明，在二甲基亞砜溶液中可以觀察到這樣一種現(xiàn)象，是因?yàn)楣庹者^(guò)程中敏化產(chǎn)生的激發(fā)態(tài)單重態(tài)氧氧化二甲基亞砜生成了二甲基砜，從而在局部微環(huán)境消除了分子氧的存在，磷光三重激發(fā)態(tài)得以活化。相較于傳統(tǒng)的除氧方法，光照除氧簡(jiǎn)單方便，并且效果好，若其他化合物的二甲基亞砜溶液或還有類似溶劑也有相同的效果，那么該方法將會(huì)有較為廣泛的實(shí)際應(yīng)用。

本發(fā)明提供一種TiO2光催化還原制備芳胺化合物及廢水降解一體化系統(tǒng)，包括TiO2光催化還原硝基化合物系統(tǒng)、TiO2光催化降解廢水系統(tǒng)和TiO2催化劑再生系統(tǒng)。TiO2光催化還原硝基化合物系統(tǒng)，利用TiO2光誘導(dǎo)激發(fā)所生成的光生電子的強(qiáng)還原性將硝基化合物還原制備芳胺化合物，并利用溶劑回收裝置回收反應(yīng)溶劑；TiO2光催化降解廢水系統(tǒng)，利用TiO2？光誘導(dǎo)激發(fā)的空穴的強(qiáng)氧化性氧化降解處理還原制備工藝所產(chǎn)生的廢水；TiO2催化劑再生系統(tǒng)，將經(jīng)催化劑分離裝置分離所得的TiO2催化劑進(jìn)行活化再生,實(shí)現(xiàn)TiO2催

對(duì)稱的缺電子氮雜環(huán)芳香化合物二聚體是重要的藥物結(jié)構(gòu)，有的本身就具有重要的生理活性，同時(shí)是各種有機(jī)材料的骨架結(jié)構(gòu)，還被 廣泛用于生物分子的標(biāo)記和分析，也可以用作配體與金屬絡(luò)合催化多種化學(xué)反應(yīng)，是一類重要的具有重大市場(chǎng)前景的系列化合物，但是報(bào)道的合成方法稀少，較常見(jiàn)的就是溴代的這類化合物在昂貴而對(duì)環(huán)境有危害的過(guò)渡金屬催化下的 Ullmann 偶聯(lián)反應(yīng)，其缺點(diǎn)是：（1）原材料價(jià)格昂貴，不容易獲得；（2）過(guò)渡金屬昂貴、有毒、從反應(yīng)產(chǎn)物中 很難除去，在醫(yī)藥和材料工業(yè)中的應(yīng)用受到巨大的限制；（3）產(chǎn)率低。 因而

項(xiàng)目的背景及目的 反式-2-己烯醛（trans-2-Hexenal），俗稱香葉醛（leaf aldehyde），其香氣為特有的青葉子氣味，獨(dú)特的新鮮感，俗稱青蘋(píng)果。國(guó)際安全號(hào)：FDA121.1164。自然界主要存在于西方的鵝耳櫪（carpinus betulus）和東方的茶葉油中。由于其獨(dú)特的香氣，常為調(diào)香師們愛(ài)用的增香劑。另外，由于其特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它又是合成多種香料必用的原料，如合成反-2-己烯醇，3-甲巰基己醛，3-巰基己醛等至少不下六種香料。

具有新穎的結(jié)構(gòu)，可上調(diào)脂代謝相關(guān)蛋白ABCA1，是PDE5的強(qiáng)效抑制劑，具有開(kāi)發(fā)成為抗心血管疾病如 本技術(shù)成果是以人類NF-κB DNA結(jié)合位點(diǎn)為藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選獲得一系列 肺動(dòng)脈高壓，以及男性性功能障礙的治療藥物的潛力。 可能具有人類NF-κB抑制活性的化合物。在細(xì)胞水平對(duì)篩選獲得的化合物進(jìn)行抗HBV復(fù)制抑制實(shí)驗(yàn)， 發(fā)現(xiàn)其中一類高治療指數(shù)的新型呋喃香豆素類化合物可以有效抑制HBV DNA復(fù)制，減少HBV表面抗原 （HBsAg）、HBV e抗原（HBeAg）分泌。此類呋喃香豆素類化合物可用于治療HBV感染引起的肝炎，有 望進(jìn)一步開(kāi)發(fā)為一種抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物。FDA批準(zhǔn)上市的5個(gè)抗HBV NAs藥物，均已出現(xiàn)耐藥病 毒株，且出現(xiàn)交叉耐藥現(xiàn)象。

手性藥物是由具有藥理活性的手性化合物組成，它在人體內(nèi)通過(guò)與生物大分子間相互手性匹配和分子識(shí)別而發(fā)揮治療作用。雖然對(duì)應(yīng)異構(gòu)體藥物在體外的物理化學(xué)性質(zhì)基本上相同，但是，由于藥物分子所作用的受體或靶位是由氨基酸、核苷、膜等組成的手性蛋白和核酸大分子等，它們對(duì)與其結(jié)合的藥物分子的空間立體構(gòu)型有一定的要求，因此，對(duì)映異構(gòu)體藥物在體內(nèi)往往呈現(xiàn)很大的藥效學(xué)、代謝動(dòng)力學(xué)等方面的差異。在二十世紀(jì)末，隨著人們對(duì)對(duì)映異構(gòu)體藥物的研究與認(rèn)識(shí)不斷深入，F(xiàn)DA 等藥政部門(mén)于 1992 年開(kāi)始把對(duì)應(yīng)異構(gòu)體藥物當(dāng)做混合物加以審批，

項(xiàng)目簡(jiǎn)介 乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測(cè)為陽(yáng)性，病程超過(guò)半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。如若得不到及時(shí)的治療，將會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒藥主要分為核苷類抗病毒藥物以及干擾素，核苷類停藥會(huì)復(fù)發(fā)，易產(chǎn)生耐藥性。而干擾素，副作用大，治療藥物極其缺乏。  本項(xiàng)目包括兩部分，其一是以提取分離得到的口山酮類化合物為代表的紫紅獐牙菜化學(xué)成分通過(guò)抑制HBsAg和HBeAg表達(dá)等作用實(shí)現(xiàn)抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羥基-3,4甲氧基口山酮（1）、當(dāng)藥醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的表達(dá)呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的抑制作用，其抑制率分別為31.74%、25.37%和37.66%，顯著高于陽(yáng)性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率（陽(yáng)性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率為22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的表達(dá)呈現(xiàn)出最為顯著的抑制作用，其抑制率達(dá)到了31.72%，顯著高于陽(yáng)性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率（陽(yáng)性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率僅為8.27%）。   其二是提取分離的化合物1,7-二羥基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）對(duì)于DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠具有確切的治療作用，通過(guò)降低ALT和AST等肝酶活性，經(jīng)由氧化應(yīng)激通路、凋亡通路以及氨基酸調(diào)節(jié)，抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。  ZYC-6對(duì)二甲基亞硝胺(Dimethylvinphos，DMN) 模型大鼠肝組織膠原纖維沉積的影響（Masson染色）；A：正常組大鼠；B：模型組大鼠；C：ZYC-6組大鼠；D：陽(yáng)性藥IFN-α2b組大鼠。應(yīng)用范圍 化合物1,4,5用于抗乙肝病毒和化合物ZYC-6可用于肝纖維化的治療。流行病學(xué)結(jié)果表明，我國(guó)每年有超過(guò) 120 萬(wàn)人出現(xiàn)病毒性肝炎發(fā)病，假設(shè)僅僅10%的病人（12萬(wàn)）接受10000元的抗病毒或抗纖維化等治療，則年銷(xiāo)售額可望達(dá)到12億元。 項(xiàng)目階段 本項(xiàng)目處于臨床前研究階段，有成熟的中藥提取工藝，體外實(shí)驗(yàn)表明化合物1,4,5具有抗乙肝病毒作用?；衔颶YC-6在整體動(dòng)物模型上具有較好的抗肝纖維化作用和保肝作用，顯著降低ALT、AST和TBIL水平，顯著提高ALB水平，顯著降低羥脯氨酸含量，顯著降低α-SMA和TGF-β1表達(dá)，顯著提高SOD水平同時(shí)顯著降低MDA水平，防止GSH耗竭，恢復(fù)GST活性，降低GSH-PX活性，減少DMN代謝氧自由基的產(chǎn)生，顯著抑制肝臟細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)膽汁酸和氨基酸平衡。5 mg/kg給藥劑量，口服給藥4周，具有顯著抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。

乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測(cè)為陽(yáng)性，病程超過(guò)半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。如若得不到及時(shí)的治療，將會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒藥主要分為核苷類抗病毒藥物以及干擾素，核苷類停藥會(huì)復(fù)發(fā)，易產(chǎn)生耐藥性。而干擾素，副作用大，治療藥物極其缺乏。 本項(xiàng)目包括兩部分，其一是以提取分離得到的口山酮類化合物為代表的紫紅獐牙菜化學(xué)成分通過(guò)抑制HBsAg和HBeAg表達(dá)等作用實(shí)現(xiàn)抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羥基-3,4甲氧基口山酮（1）、當(dāng)藥醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG 2.2.15細(xì)胞HBsAg的表達(dá)呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的抑制作用，其抑制率分別為31.74%、25.37%和37.66%，顯著高于陽(yáng)性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率（陽(yáng)性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率為22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的表達(dá)呈現(xiàn)出最為顯著的抑制作用，其抑制率達(dá)到了31.72%，顯著高于陽(yáng)性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率（陽(yáng)性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率僅為8.27%）。 其二是提取分離的化合物1,7-二羥基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）對(duì)于DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠具有確切的治療作用，通過(guò)降低ALT和AST等肝酶活性，經(jīng)由氧化應(yīng)激通路、凋亡通路以及氨基酸調(diào)節(jié)，抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。 ZYC-6對(duì)二甲基亞硝胺(Dimethylvinphos，DMN)模型大鼠肝組織膠原纖維沉積的影響（Masson染色）；A：正常組大鼠；B：模型組大鼠；C：ZYC-6組大鼠；D：陽(yáng)性藥IFN-α2b組大鼠。