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“基于共軛化-誘導(dǎo)組裝-自交聯(lián)耦合從亞油酸制備有序微膠囊的微加工機(jī)制”研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金的資助（21276113）。以源自油脂的天然小分子亞油酸為載體原料，經(jīng)雙鍵共軛化-誘導(dǎo)組裝-自交聯(lián)的微加工過(guò)程，制備兼具成份綠色化、尺度多元化、構(gòu)造有序化、形貌穩(wěn)定化、載體功能化“五化”特征的有序微膠囊，以共軛亞油酸構(gòu)建了第一種天然脂肪酸的非 pH 敏感型脂肪酸囊泡、生理 pH 環(huán)境適用的脂肪酸囊泡和刺激響應(yīng)性囊泡載體。 

懸賞金額：10萬(wàn)元 發(fā)榜企業(yè)：德旭新材料（廣州）股份有限公司 產(chǎn)業(yè)集群：先進(jìn)材料產(chǎn)業(yè)集群 需求領(lǐng)域：特種功能材料;精細(xì)化工;電子材料;半導(dǎo)體材料;表面改性材料 技術(shù)關(guān)鍵詞：抗磨;超滑;切割;拋光

(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場(chǎng)中，ACEI與非肽類血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場(chǎng)格局。該類藥物 2009年的世界銷售為52億美元，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)約30億元人民幣，國(guó)內(nèi)外對(duì)普利原料藥需求旺盛，價(jià) 格穩(wěn)定，尤其是貝那普利等緊俏產(chǎn)品，主要依賴進(jìn)口，國(guó)內(nèi)外前景樂(lè)觀。目前，我國(guó)在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個(gè)普利藥物實(shí)現(xiàn)了 產(chǎn)業(yè)化。傳統(tǒng)的生產(chǎn)(R)-HPBE的方法為化學(xué)法，存在催化劑較昂貴且污染環(huán)境、產(chǎn)物光學(xué)活 性低、對(duì)設(shè)備壓力要求高等缺點(diǎn)，本項(xiàng)目采用的生物法，綠色無(wú)污染，催化劑成本低，產(chǎn)物光 學(xué)活性高，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，具有很好的市場(chǎng)前景。 本項(xiàng)目開(kāi)發(fā)了一種酶促不對(duì)稱還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類藥物關(guān)鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術(shù)。該技術(shù)易于放大，反應(yīng)溫和(30℃，pH 6.0)，產(chǎn) 品光學(xué)純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統(tǒng)。項(xiàng)目的實(shí)施將節(jié)能減排 20-30%，生產(chǎn)成本降低20%以上，產(chǎn)品收率提高15%，顯示了該項(xiàng)技術(shù)具有很好的工業(yè)應(yīng)用前 景

該專利首次公開(kāi)了三種偏甘油酯脂肪酶突變體及其制備方法,解決了偏甘油酯脂肪酶在實(shí)際生產(chǎn)及應(yīng)用中所存在熱穩(wěn)定性差的國(guó)際性技術(shù)難題。專利技術(shù)在廣東溢多利生物科技股份有限公司實(shí)施生產(chǎn)，開(kāi)發(fā)形成系列濃縮復(fù)合酶產(chǎn)品，成功用于養(yǎng)殖、食品及造紙等行業(yè)中，成功出口東南亞、南亞、南北美洲、東歐和韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣、澳洲等多個(gè)“一帶一路“沿線國(guó)家及地區(qū)，并被當(dāng)?shù)赜脩羲毡榻邮芎驼J(rèn)可。截至2017年12月，所開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品累計(jì)為企業(yè)帶來(lái)銷售額接近1.8億元，利稅近2700萬(wàn)元。獲得了中國(guó)專利優(yōu)秀獎(jiǎng)和廣東專利金獎(jiǎng)。

一步酶法從頭孢菌素 c（CPC） 生產(chǎn) 7－氨基頭孢烷酸（ 7-ACA） 是繼我們研發(fā)的兩步酶法工藝成功應(yīng)用于工1 成果簡(jiǎn)介一步酶法從頭孢菌素 c（CPC） 生產(chǎn) 7－氨基頭孢烷酸（ 7-ACA） 是繼我們研發(fā)的兩步酶法工藝成功應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)以后，在生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體技術(shù)的又一個(gè)突破。與化學(xué)法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡(jiǎn)單、環(huán)保和轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。該技術(shù)采用基因工程技術(shù)對(duì) CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進(jìn)行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過(guò)我們自己構(gòu)建的高效啟動(dòng)子 HP 以及優(yōu)化組合的調(diào)控表達(dá)元件，構(gòu)建并篩選出了能夠高效、高活性表達(dá)一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細(xì)胞株。這是國(guó)內(nèi)第一個(gè)使得 CPC 酰化酶活性能夠達(dá)到工業(yè)應(yīng)用水平的技術(shù)。由于采用了高效的表達(dá)系統(tǒng)和穩(wěn)定的質(zhì)粒，以及組成型表達(dá)結(jié)構(gòu)，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩(wěn)定，在發(fā)酵制酶的過(guò)程中不需要添加任何抗生素和誘導(dǎo)劑就可以實(shí)現(xiàn)高效、高活性表達(dá)。在高效表達(dá) CPC 酰化酶的基礎(chǔ)上，我們通過(guò)在表達(dá)基因上同時(shí)引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進(jìn)行。通過(guò)自己開(kāi)發(fā)研制的可重復(fù)使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達(dá)到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質(zhì)，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達(dá)到 60U/g 以上。固定化酶可以重復(fù)使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復(fù)使用。2 技術(shù)指標(biāo)菌 種：基因工程大腸桿菌，卡那抗性，組成型表達(dá)。 發(fā)酵溫度： 37℃ 培 養(yǎng) 基：普通的大腸桿菌培養(yǎng)基，主要成分有玉米漿等廉價(jià)的營(yíng)養(yǎng)源。 發(fā)酵周期： 20 小時(shí) 發(fā)酵酶活： 3U/ml 以上（ 5 升發(fā)酵罐） 特 點(diǎn)：遺傳特性穩(wěn)定，不需要添加誘導(dǎo)劑和抗生素，工藝簡(jiǎn)單。3 合作方式小試技術(shù)轉(zhuǎn)讓或合作進(jìn)行中試。4 所屬行業(yè)領(lǐng)域醫(yī)療衛(wèi)生。業(yè)生產(chǎn)以后，在生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體技術(shù)的又一個(gè)突破。與化學(xué)法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡(jiǎn)單、環(huán)保和轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。該技術(shù)采用基因工程技術(shù)對(duì) CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進(jìn)行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過(guò)我們自己構(gòu)建的高效啟動(dòng)子 HP 以及優(yōu)化組合的調(diào)控表達(dá)元件，構(gòu)建并篩選出了能夠高效、高活性表達(dá)一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細(xì)胞株。這是國(guó)內(nèi)第一個(gè)使得 CPC 酰化酶活性能夠達(dá)到工業(yè)應(yīng)用水平的技術(shù)。由于采用了高效的表達(dá)系統(tǒng)和穩(wěn)定的質(zhì)粒，以及組成型表達(dá)結(jié)構(gòu)，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩(wěn)定，在發(fā)酵制酶的過(guò)程中不需要添加任何抗生素和誘導(dǎo)劑就可以實(shí)現(xiàn)高效、高活性表達(dá)。在高效表達(dá) CPC 酰化酶的基礎(chǔ)上，我們通過(guò)在表達(dá)基因上同時(shí)引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進(jìn)行。通過(guò)自己開(kāi)發(fā)研制的可重復(fù)使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達(dá)到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質(zhì)，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達(dá)到 60U/g 以上。固定化酶可以重復(fù)使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復(fù)使用。

一步酶法從頭孢菌素c（ CPC） 生產(chǎn)7－氨基頭孢烷酸（7-ACA） 是繼我們研發(fā)的兩步酶法工藝成功應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)以后，在生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體技術(shù)的又一個(gè)突破。與化學(xué)法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡(jiǎn)單、環(huán)保和轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。該技術(shù)采用基因工程技術(shù)對(duì) CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進(jìn)行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過(guò)我們自己構(gòu)建的高效啟動(dòng)子 HP 以及優(yōu)化組合的調(diào)控表達(dá)元件，構(gòu)建并篩選出了能夠高效、高活性表達(dá)一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細(xì)胞株。這是國(guó)內(nèi)第一個(gè)使得 CPC 酰化酶活性能夠達(dá)到工業(yè)應(yīng)用水平的技術(shù)。由于采用了高效的表達(dá)系統(tǒng)和穩(wěn)定的質(zhì)粒，以及組成型表達(dá)結(jié)構(gòu)，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩(wěn)定，在發(fā)酵制酶的過(guò)程中不需要添加任何抗生素和誘導(dǎo)劑就可以實(shí)現(xiàn)高效、高活性表達(dá)。在高效表達(dá) CPC 酰化酶的基礎(chǔ)上，我們通過(guò)在表達(dá)基因上同時(shí)引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進(jìn)行。通過(guò)自己開(kāi)發(fā)研制的可重復(fù)使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達(dá)到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質(zhì)，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達(dá)到 60U/g 以上。固定化酶可以重復(fù)使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復(fù)使用。

(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場(chǎng)中，ACEI與非肽類血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場(chǎng)格局。該類藥物 2009年的世界銷售為52億美元，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)約30億元人民幣，國(guó)內(nèi)外對(duì)普利原料藥需求旺盛，價(jià) 格穩(wěn)定，尤其是貝那普利等緊俏產(chǎn)品，主要依賴進(jìn)口，國(guó)內(nèi)外前景樂(lè)觀。目前，我國(guó)在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個(gè)普利藥物實(shí)現(xiàn)了 產(chǎn)業(yè)化。傳統(tǒng)的生產(chǎn)(R)-HPBE的方法為化學(xué)法，存在催化劑較昂貴且污染環(huán)境、產(chǎn)物光學(xué)活 性低、對(duì)設(shè)備壓力要求高等缺點(diǎn)，本項(xiàng)目采用的生物法，綠色無(wú)污染，催化劑成本低，產(chǎn)物光 學(xué)活性高，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，具有很好的市場(chǎng)前景。 本項(xiàng)目開(kāi)發(fā)了一種酶促不對(duì)稱還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類藥物關(guān)鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術(shù)。該技術(shù)易于放大，反應(yīng)溫和(30℃，pH 6.0)，產(chǎn) 品光學(xué)純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統(tǒng)。項(xiàng)目的實(shí)施將節(jié)能減排 20-30%，生產(chǎn)成本降低20%以上，產(chǎn)品收率提高15%，顯示了該項(xiàng)技術(shù)具有很好的工業(yè)應(yīng)用前 景。

【項(xiàng)目來(lái)源】科技部公益性行業(yè)專項(xiàng)資助項(xiàng)目。 【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】針對(duì)主要產(chǎn)地加工與炮制生產(chǎn)環(huán)節(jié)交叉重復(fù)，加工操作繁瑣，易導(dǎo)致中藥飲片有效成分流失等問(wèn)題，選擇30個(gè)品種為主要研究對(duì)象，按適宜產(chǎn)地加工類別，通過(guò)技術(shù)研究與集成創(chuàng)新，將中藥飲片產(chǎn)地加工與炮制生產(chǎn)相關(guān)工序進(jìn)行有機(jī)整合，明確各環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)及應(yīng)用范圍，建立形成具有優(yōu)化生產(chǎn)環(huán)節(jié)、便于儲(chǔ)存運(yùn)輸、降低成本等優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)地加工與炮制生產(chǎn)一體化的關(guān)鍵技術(shù)、規(guī)范和加工設(shè)備。 【技術(shù)指標(biāo)】 1. 制定各類《中藥飲片產(chǎn)地加工與炮制生產(chǎn)一體化技術(shù)規(guī)范》4項(xiàng)。 2. 中藥飲片產(chǎn)地加工與炮制生產(chǎn)一體化設(shè)備4套。 3. 30種中藥飲片產(chǎn)地加工與炮制生產(chǎn)一體化生產(chǎn)SOP。 4. 中藥飲片產(chǎn)地加工與炮制生產(chǎn)一體化過(guò)程控制系統(tǒng)1套。 5. 申請(qǐng)專利和軟件著作權(quán)5項(xiàng)、發(fā)表論文56篇；培養(yǎng)專業(yè)技術(shù)人員及研究生60名。 6. 中藥飲片產(chǎn)地加工與炮制生產(chǎn)一體化技術(shù)規(guī)范在中藥材加工產(chǎn)地及基地推廣，提供可行性應(yīng)用報(bào)告。 【推廣應(yīng)用前景】 本項(xiàng)目可以解決中藥材產(chǎn)地加工及飲片生產(chǎn)一體化方面的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題，提高中藥材產(chǎn)地加工過(guò)程的科技水平，促進(jìn)中藥飲片產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。預(yù)計(jì)本項(xiàng)目完成后，將形成5-10個(gè)國(guó)內(nèi)一流水平的中藥材產(chǎn)地加工及飲片生產(chǎn)示范基地，全部生產(chǎn)線均由產(chǎn)地加工及飲片生產(chǎn)一體化設(shè)備組成，并實(shí)現(xiàn)全過(guò)程信息化控制，在整個(gè)中藥飲片行業(yè)具有示范效應(yīng)，引領(lǐng)中藥飲片產(chǎn)業(yè)的科技進(jìn)步和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)。本項(xiàng)目研究成果和目標(biāo)產(chǎn)品，包括中藥材產(chǎn)地加工技術(shù)規(guī)范、中藥飲片產(chǎn)品、中藥飲片產(chǎn)地加工設(shè)備及中藥飲片生產(chǎn)信息化系統(tǒng)等，產(chǎn)業(yè)化后可以產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益。預(yù)計(jì)本項(xiàng)目相關(guān)產(chǎn)品在未來(lái)10年內(nèi)可占領(lǐng)全國(guó)30%左右的市場(chǎng)份額，按照全國(guó)有100家飲片廠及50家中醫(yī)院應(yīng)用本項(xiàng)目成果計(jì)算，預(yù)計(jì)將產(chǎn)生5-8多億元的市場(chǎng)份額。同時(shí)，本項(xiàng)目通過(guò)直接的產(chǎn)地加工流水線設(shè)備及中藥飲片銷售，項(xiàng)目進(jìn)行期間，可以實(shí)現(xiàn)年銷售額2.5-3億元。

本發(fā)明屬于銑削加工相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域，其公開(kāi)了一種五軸加工軌 跡中刀具圓環(huán)體向三角片的邊投影的算法，其包括以下步驟:(1)判斷 刀具圓環(huán)體向三角片的邊投影的特殊情況，若存在特殊情況，則轉(zhuǎn)至 步驟(5)，否則轉(zhuǎn)至步驟(2);(2)根據(jù)第一幾何約束條件來(lái)確定初始迭代 角度;(3)基于第二幾何約束條件及第三幾何約束條件來(lái)計(jì)算及離散初 始迭代角度區(qū)域，以確定較優(yōu)初始迭代角度;(4)基于第二幾何約束條 件及第三幾何約束條件，采用割線法搜索最優(yōu)角度，若成功則轉(zhuǎn)至步 驟(5)，否則結(jié)束;(5)依據(jù)搜索到的所述最優(yōu)角度計(jì)

本發(fā)明公開(kāi)了一種基于二分法的機(jī)床加工穩(wěn)定性邊界快速求解 方法，包括如下步驟:預(yù)設(shè)參數(shù)平面、判穩(wěn)函數(shù)和迭代次數(shù)，對(duì)參數(shù)平面進(jìn)行初步劃分;利用二維二分法將每個(gè)網(wǎng)格再次劃分為更小的子 網(wǎng)格;在每個(gè)子網(wǎng)格的頂點(diǎn)利用數(shù)值積分法求解判穩(wěn)函數(shù)的函數(shù)值， 判斷子網(wǎng)格是否為包含網(wǎng)格;將非包含網(wǎng)格再次劃分并判斷，若仍為 非包含網(wǎng)格，則結(jié)束，否則，獲得新包含網(wǎng)格;利用二維二分法將獲 得的所有包含網(wǎng)格劃分為更小的子網(wǎng)格;重復(fù)進(jìn)行判斷及劃分，逐步 逼近 f(x)曲線，直至達(dá)到預(yù)設(shè)迭代次數(shù);=