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本項(xiàng)目通過過量表達(dá)氨基葡萄糖合成酶基因(glmS)、氨基葡萄糖乙酰化酶基 因(gna1)、敲除丙酮酸激酶基因(pykF)、甘露糖磷酸轉(zhuǎn)移系統(tǒng)編碼基因(manX)以及乙酰氨基葡萄糖磷酸轉(zhuǎn)移系統(tǒng)編碼基因(nagE)，構(gòu)建了一株可高效合成 N-乙酰氨基葡萄糖的大腸桿菌。并在此基礎(chǔ)上通過分階段葡萄糖流加和溶氧控制等技 術(shù)，建立了一種重組大腸肝菌發(fā)酵生產(chǎn)氨基葡萄糖的新工藝，并進(jìn)行了發(fā)酵過程中試放大及產(chǎn)品提取與化研究，顯著提高了大腸肝菌發(fā)酵生產(chǎn)氨基葡萄糖的產(chǎn) 量與生產(chǎn)強(qiáng)度，在 7-L 發(fā)酵罐上氨糖產(chǎn)量達(dá)到 120g/L，在 100-L 發(fā)酵罐上產(chǎn)量達(dá)到 90g/L。 

腎病，尤其是免疫相關(guān)的腎病是威脅人類健康的常見病之一。2012年柳葉刀報道，中國腎病患者達(dá)到10.8%，最常見的有急性腎炎、慢性腎炎、原發(fā)性腎病綜合癥等，在后期可發(fā)展成為末期腎病（ESRD），2012年我國ESRD病人達(dá)120萬人。病人只能依靠血液透析或腎移植來延長生命。目前國內(nèi)臨床上治療常用激素沖擊治療，雷公藤多甙片維持治療的治療方案。大劑量使用激素和長期服用雷公藤多甙片所帶來的毒副作用嚴(yán)重限制了腎病的治療。因此，腎病臨床治療中，研究發(fā)展腎臟的靶向給藥系統(tǒng)，以提高藥物療效和降低毒副作用，具有十分重要的意義。該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝簡單、成熟，所需設(shè)備簡單，易于產(chǎn)業(yè)化。 合成了雷公藤內(nèi)酯醇－氨基葡萄糖結(jié)合物，并確證了雷公藤內(nèi)酯醇－氨基葡萄糖結(jié)合物（TP—AGL）。TP/AGL摩爾比約為1:1。以3%甘露醇為凍干保護(hù)劑，將TP—AGL結(jié)合物制成了溶液型凍干粉針劑，并進(jìn)行了制劑綜合性能評價。動物研究表明：TP—AGL結(jié)合物在30%大鼠血漿中（37℃，2 h）水解量小于10%。在大鼠腎溶酶體溶液中12 h釋放80％以上原藥，表明結(jié)合物在血中穩(wěn)定而在細(xì)胞能釋放出活性母藥。與原藥相比，結(jié)合物具有較短的血漿半衰期，具有很好的腎靶向性和滯留時間；在其它各臟器中的分布很少。藥效研究表明，結(jié)合物能明顯改善實(shí)驗(yàn)所致大鼠腎炎和缺血再灌注引起的損傷，其對肝臟、免疫和生殖系統(tǒng)的毒性降低，局部免疫抑制效果顯著提高。

本發(fā)明提供了如式I所示的氨基葡萄糖衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，X、Y、Z三個基團(tuán)中的相鄰兩個選自不同的雜原子，余下一個為C；R1、R2分別獨(dú)立選自H、C1～C4烷基、苯基或取代苯基；所述取代苯基的取代基選自鹵素；R3為無；或者，R2、R3與其相連的原子共同組成五元或六元芳香環(huán)或芳雜環(huán)。本發(fā)明還提供給了所述氨基葡萄糖衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途。本發(fā)明提供的氨基葡萄糖衍生物，能夠有效抑制軟骨細(xì)胞中糖胺聚糖(GAG)釋放量，其生物活性甚至超過了目前臨床一線用藥氨基葡萄糖和乙酰氨基葡萄糖，為保護(hù)軟骨細(xì)胞和治療骨關(guān)節(jié)炎提供了新的用藥選擇。

葡萄糖二酸是一種重要的化合物，在醫(yī)療和工業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用。目前生產(chǎn)葡萄糖二酸的方法主要以化學(xué)法-葡萄糖化學(xué)氧化法為主，但該方法具有選擇性低、成本高、得率低、要高溫及產(chǎn)生大量氧化反應(yīng)副產(chǎn)物不利于后續(xù)葡萄糖二酸的分離等局限性。目前生物法合成葡萄糖二酸主要是在大腸桿菌中進(jìn)行的，但在大腸桿菌中異源合成葡萄糖二酸被許多因素限制。釀酒酵母因具有耐酸能力強(qiáng)、耐低溫、可低 pH 發(fā)酵、沒有噬菌體感染、適合大規(guī)模發(fā)酵、易分離和高抗逆性等特點(diǎn)，已被廣泛用于產(chǎn)有機(jī)酸的研究，因此釀酒酵母比大腸桿菌更適合葡萄糖二酸的生產(chǎn)并具有更高的工業(yè)應(yīng)用價值。利用釀酒酵母合成葡糖二酸具有很好的應(yīng)用前景。 創(chuàng)新要點(diǎn) 1) 以釀酒酵母 BY4741 為出發(fā)菌株，將擬南芥的肌醇加氧酶 MIOX4 和丁香假單胞菌的 UDH 基因在 delta 重復(fù)序位點(diǎn)高效表達(dá)，敲除轉(zhuǎn)錄抑制因子OPI1 獲得工程菌 Bga-3，該菌株在分批補(bǔ)料發(fā)酵條件下能夠產(chǎn) 6 g/L 的葡萄糖二酸，為目前報道的最高值； 2) 通過提高工程菌的轉(zhuǎn)運(yùn)胞外肌醇的能力和工程菌自身合成肌醇的能力，解決提高葡萄糖二酸產(chǎn)量的關(guān)鍵問題； 3) 進(jìn)一步協(xié)調(diào)肌醇用于細(xì)胞自身代謝活動和葡萄糖二酸合成之間的分配關(guān)系，并通過提高葡萄糖二酸合成途徑效率和發(fā)酵優(yōu)化，提高肌醇利用率和葡萄糖二酸合成的產(chǎn)量。 

成果與項(xiàng)目的背景及主要用途：化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 用途：可治療急性或慢性風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病等源于骨關(guān)節(jié)組織代謝混亂 的疾病。也是降低膽固醇、消除運(yùn)動疲勞的保健藥品。 技術(shù)原理與工藝流程簡介：以天然產(chǎn)物甲殼素為原料，在鹽酸介質(zhì)中溶解并 水解為單分子葡萄糖胺、然后經(jīng)活性炭吸附、真空濃縮、降溫析出而制得葡萄糖 胺鹽酸鹽。葡萄糖胺鹽酸鹽經(jīng)堿溶解、硫酸轉(zhuǎn)化、再析出即生成葡萄糖胺硫酸鹽。 28天津大學(xué)科技成果選編 技術(shù)水平及專利與獲獎情況：已完成實(shí)驗(yàn)室規(guī)模研究，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國外同 類產(chǎn)品水平，主要技術(shù)指標(biāo)如下： 外觀： 白色結(jié)晶粉末，無味。 硫酸根含量： 97.5～102.5％ 干燥失重： ( 0.5％ 灼燒殘?jiān)?23.8～25.7％ pH 值： 5.8～6.2（X＝K） 4.0～4.4（X＝Na） 重金屬： ( 10 ppm 鐵鹽： ( 10ppm 氯化物： ( 14％ 應(yīng)用前景分析及效益預(yù)測：目前，該產(chǎn)品國內(nèi)外市場緊俏且主要出口，國內(nèi) 有生產(chǎn)廠家，但供不應(yīng)求。受原料供應(yīng)影響，產(chǎn)品價格有時波動。本工藝設(shè)計(jì)簡 便、易于操作、設(shè)備投資少、易于工業(yè)化、利潤很高，有明顯的經(jīng)濟(jì)效益。建議 有甲殼素來源的沿海企業(yè)或生產(chǎn)甲殼素的企業(yè)投產(chǎn)該產(chǎn)品。若為后者，則可綜合 治理三廢，經(jīng)濟(jì)效益更好。 以 3.0 萬/噸的甲殼素計(jì)，則葡萄糖胺硫酸鹽（復(fù)合鹽）原料成本可為 13.0 萬/噸，工廠價約 16.0 萬/噸，售價 19～20 萬/噸，以年產(chǎn) 50 噸產(chǎn)品計(jì)，利稅可達(dá) 150 萬元以上。若生產(chǎn)廠自己生產(chǎn)甲殼素，可明顯降低原料成本，則經(jīng)濟(jì)效益更 為可觀。 最近國內(nèi)有企業(yè)正在以藥品申請批號，因此國內(nèi)需求量會大增。 應(yīng)用領(lǐng)域：藥物及保健品。 技術(shù)轉(zhuǎn)化條件（包括：原料、設(shè)備、廠房面積的要求及投資規(guī)模）： 生產(chǎn)規(guī)模及產(chǎn)量：以年產(chǎn) 50 噸葡萄糖胺硫酸鹽為宜。 所需廠房面積：300 m2。 主要設(shè)備：酸解釜、濃縮釜、貯罐、冷凝器、水環(huán)真空泵、真空濾槽，酸堿 轉(zhuǎn)化釜、冷凍設(shè)備。 主要原材料及來源：全部為國產(chǎn)原料如甲殼素、鹽酸、活性炭、丙酮，氫氧 29天津大學(xué)科技成果選編 化鉀、硫酸。 設(shè)備投資：設(shè)備投資約 80 萬元。 總投資：依生產(chǎn)廠具體情況而定。 合作方式及條件：面議。 

成果與項(xiàng)目的背景及主要用途：化學(xué)結(jié)構(gòu)式：用途：可治療急性或慢性風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病等源于骨關(guān)節(jié)組織代謝混亂的疾病。也是降低膽固醇、消除運(yùn)動疲勞的保健藥品。技術(shù)原理與工藝流程簡介：以天然產(chǎn)物甲殼素為原料，在鹽酸介質(zhì)中溶解并水解為單分子葡萄糖胺、然后經(jīng)活性炭吸附、真空濃縮、降溫析出而制得葡萄糖胺鹽酸鹽。葡萄糖胺鹽酸鹽經(jīng)堿溶解、硫酸轉(zhuǎn)化、再析出即生成葡萄糖胺硫酸鹽。應(yīng)用前景分析及效益預(yù)測：目前，該產(chǎn)品國內(nèi)外市場緊俏且主要出口，國內(nèi)有生產(chǎn)廠家，但供不應(yīng)求。受原料供應(yīng)影響，產(chǎn)品價格有時波動。本工藝設(shè)計(jì)簡便、易于操作、設(shè)備投資少、易于工業(yè)化、利潤很高，有明顯的經(jīng)濟(jì)效益。建議有甲殼素來源的沿海企業(yè)或生產(chǎn)甲殼素的企業(yè)投產(chǎn)該產(chǎn)品。若為后者，則可綜合治理三廢，經(jīng)濟(jì)效益更好。以3.0萬/噸的甲殼素計(jì)，則葡萄糖胺硫酸鹽（復(fù)合鹽）原料成本可為13.0萬/噸，工廠價約16.0萬/噸，售價19～20萬/噸，以年產(chǎn)50噸產(chǎn)品計(jì)，利稅可達(dá)150萬元以上。若生產(chǎn)廠自己生產(chǎn)甲殼素，可明顯降低原料成本，則經(jīng)濟(jì)效益更為可觀。

葡萄糖漿是一種以淀粉為原料在酶或酸的作用產(chǎn)生的一種淀粉糖漿，主要成份為葡萄糖、麥芽糖、麥芽三糖、麥芽四糖及四糖以上等。 又稱為液體葡萄糖，葡麥糖漿。 用途：糖果行業(yè)，飲料行業(yè)，烘焙行業(yè)，即食行業(yè)，發(fā)酵行業(yè)。 葡萄糖漿口感溫和，甜度與黏度適中，更可防止糖果結(jié)晶與氧化；冰點(diǎn)低，應(yīng)用于飲料生產(chǎn)，可以提高產(chǎn)品風(fēng)味；具發(fā)酵性和保濕性，用于烘焙行業(yè)，可使產(chǎn)品保持松軟可口及保持水分；作為甜味劑，用于果脯、蜜餞、果醬、果汁、罐頭及奶油類食品中，可延長產(chǎn)品保質(zhì)期，維持產(chǎn)品口味。

在染整和造紙廢水中,含氯(chlorine)漂白廢水對環(huán)境的危害最強(qiáng),其產(chǎn)生的二惡英和呋喃有很強(qiáng)的毒性和致癌性,這已引起人們的極度重視。故染整和造紙工業(yè)的漂白加工朝著全無氯(TCF—Totally Chlorine Free)和無氯元素(ECF—Elemental Chlorine Free)的漂白方向發(fā)展。而雙氧水H2O2是ECF和TCF漂白中最常用的漂白劑。但由于在H2O2漂白過程中,H2

在染整和造紙廢水中,含氯(chlorine)漂白廢水對環(huán)境的危害最強(qiáng),其產(chǎn)生的二惡英和呋喃有很強(qiáng)的毒性和致癌性,這已引起人們的極度重視。故染整和造紙工業(yè)的漂白加工朝著全無氯(TCF—Totally Chlorine Free)和無氯元素(ECF—Elemental Chlorine Free)的漂白方向發(fā)展。而雙氧水H2O2是ECF和TCF漂白中最常