靶向降解β-Catenin的PROTAC多肽在治療結(jié)腸癌中的應(yīng)用
1. 痛點(diǎn)問題
Wnt/β-catenin信號(hào)通路的持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生發(fā)展,例如結(jié)腸癌、胃癌、肝癌等。通過特異性降解β-catenin來抑制腫瘤中的Wnt信號(hào)被認(rèn)為是一種最直接有效的抗癌策略。過去以β-catenin為靶點(diǎn)的Wnt信號(hào)抑制劑幾乎都是小分子,但小分子抑制劑很難對(duì)β-catenin進(jìn)行徹底的抑制,到目前為止沒有β-catenin的小分子抑制劑被批準(zhǔn)臨床使用。因此,開發(fā)特異性降解β-catenin的新型藥物具有極大的臨床應(yīng)用價(jià)值。
2. 解決方案
本項(xiàng)目采用蛋白降解靶向嵌合PROTAC(Proteolysis-Targeting Chimeras)技術(shù),將VHL泛素連接酶的配體肽段用化學(xué)合成的方法和訂書肽xStAx連接起來,得到靶向嵌合體多肽xStAx-VHL。該嵌合體多肽能夠持續(xù)穩(wěn)定地降解腸癌細(xì)胞內(nèi)的β-catenin蛋白,從而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)。在小鼠的小腸類器官系統(tǒng)中,xStAx-VHL能夠有效地抑制類器官的存活,xStAx-VHL也能明顯的抑制結(jié)腸癌細(xì)胞在裸鼠皮下的成瘤作用,而且可以顯著減少小鼠結(jié)腸癌模型中的腫瘤數(shù)量。此外,xStAx-VHL可以通過特異性降解β-catenin來影響結(jié)腸癌患者來源的腫瘤類器官的生存。本項(xiàng)目首次報(bào)道了一種利用PROTAC技術(shù)合成的靶向降解β-catenin的嵌合體多肽,不僅可以在細(xì)胞內(nèi)特異性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路,而且還能在多個(gè)腫瘤模型中抑制細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生發(fā)展。
清華大學(xué)
2021-10-21