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蛋白酶體是細(xì)胞中用來調(diào)控特定蛋白質(zhì)的濃度和清除錯誤折疊蛋白質(zhì)的主要機制的核心組成部分，是細(xì)胞中最普遍的不可或缺的大型全酶超分子復(fù)合機器之一，也是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最大的蛋白降解機器。人源蛋白酶體全酶包含至少64個亞基，由蓋子 (Lid)和基座(Base)亞復(fù)合體組成的調(diào)控顆粒RP(Regulatory Particle)所激活。2016年，該課題組與其合作者在《美國科學(xué)院院刊》報道了人源蛋白酶體的基態(tài)近原子分辨的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，以及三個亞納米分辨的RP-CP亞復(fù)合體亞穩(wěn)或過渡態(tài)的共存結(jié)構(gòu)，并首次發(fā)現(xiàn)其中一個亞穩(wěn)態(tài)構(gòu)象的CP的底物轉(zhuǎn)運通道處于開放狀態(tài)（見PNAS 2016, 113: 12991-12996）。這一發(fā)現(xiàn)被德國馬普所Baumeister課題組及其合作者在2017年的一篇《美國科學(xué)院院刊》論文中通過酵母蛋白酶體全酶的冷凍電鏡亞納米精度分析進一步證實、引用和比較（見PNAS 2017, 114, 1305-1310）。然而，在這些工作中，CP開放態(tài)的全酶結(jié)構(gòu)離近原子分辨還有較大距離，未能充分揭示人源蛋白酶體全酶的激活后的運動行為。毛有東、歐陽頎課題組及其合作者在前期工作的基礎(chǔ)上，利用他們自主開發(fā)的基于統(tǒng)計流行算法的高性能計算軟件ROME（見PLoS ONE 2017, 12:e0182130）與優(yōu)化的冷凍電鏡處理方法，對ATP-γS結(jié)合狀態(tài)下的人源蛋白酶體的全酶冷凍電鏡單顆粒數(shù)據(jù)展開了深入分析，得到了6個共存的動態(tài)結(jié)構(gòu)，其中包括3.6埃分辨率的基態(tài)結(jié)構(gòu)，3.5埃的開放態(tài)CP結(jié)構(gòu)，和三個CP開放態(tài)對應(yīng)的亞穩(wěn)簡并態(tài)全酶4.2埃，4.3埃和4.9埃的結(jié)構(gòu)。另外兩個中間態(tài)結(jié)構(gòu)分辨率為7.0埃和5.8埃。三個CP開放態(tài)對應(yīng)的全酶結(jié)構(gòu)的主要差別在于位于RP的AAA-ATPase激酶馬達模塊，伴隨其不同的構(gòu)象變化，至少有四個ATP-γS分子穩(wěn)定結(jié)合在不同的AAA-ATPase亞基上，為其在不同核酸結(jié)合狀態(tài)下形成的非穩(wěn)定動態(tài)構(gòu)象提供了重要證據(jù)。該研究首次觀察到位于AAA-ATPase激酶馬達模塊中心的底物轉(zhuǎn)運通道呈現(xiàn)從螺旋到鞍形不同的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變化，為進一步分析底物和蛋白酶體全酶的相互作用奠定了重要基礎(chǔ)。人源蛋白酶體全酶AAA-ATPase馬達模塊中心的底物轉(zhuǎn)運通道發(fā)生大幅度的拓?fù)渥儤?gòu)

(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場中，ACEI與非肽類血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場格局。該類藥物 2009年的世界銷售為52億美元，國內(nèi)市場約30億元人民幣，國內(nèi)外對普利原料藥需求旺盛，價 格穩(wěn)定，尤其是貝那普利等緊俏產(chǎn)品，主要依賴進口，國內(nèi)外前景樂觀。目前，我國在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個普利藥物實現(xiàn)了 產(chǎn)業(yè)化。傳統(tǒng)的生產(chǎn)(R)-HPBE的方法為化學(xué)法，存在催化劑較昂貴且污染環(huán)境、產(chǎn)物光學(xué)活 性低、對設(shè)備壓力要求高等缺點，本項目采用的生物法，綠色無污染，催化劑成本低，產(chǎn)物光 學(xué)活性高，操作簡單，條件溫和，具有很好的市場前景。 本項目開發(fā)了一種酶促不對稱還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類藥物關(guān)鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術(shù)。該技術(shù)易于放大，反應(yīng)溫和(30℃，pH 6.0)，產(chǎn) 品光學(xué)純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統(tǒng)。項目的實施將節(jié)能減排 20-30%，生產(chǎn)成本降低20%以上，產(chǎn)品收率提高15%，顯示了該項技術(shù)具有很好的工業(yè)應(yīng)用前 景

該專利首次公開了三種偏甘油酯脂肪酶突變體及其制備方法,解決了偏甘油酯脂肪酶在實際生產(chǎn)及應(yīng)用中所存在熱穩(wěn)定性差的國際性技術(shù)難題。專利技術(shù)在廣東溢多利生物科技股份有限公司實施生產(chǎn)，開發(fā)形成系列濃縮復(fù)合酶產(chǎn)品，成功用于養(yǎng)殖、食品及造紙等行業(yè)中，成功出口東南亞、南亞、南北美洲、東歐和韓國、中國臺灣、澳洲等多個“一帶一路“沿線國家及地區(qū)，并被當(dāng)?shù)赜脩羲毡榻邮芎驼J(rèn)可。截至2017年12月，所開發(fā)的產(chǎn)品累計為企業(yè)帶來銷售額接近1.8億元，利稅近2700萬元。獲得了中國專利優(yōu)秀獎和廣東專利金獎。

一步酶法從頭孢菌素 c（CPC） 生產(chǎn) 7－氨基頭孢烷酸（ 7-ACA） 是繼我們研發(fā)的兩步酶法工藝成功應(yīng)用于工1 成果簡介一步酶法從頭孢菌素 c（CPC） 生產(chǎn) 7－氨基頭孢烷酸（ 7-ACA） 是繼我們研發(fā)的兩步酶法工藝成功應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)以后，在生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體技術(shù)的又一個突破。與化學(xué)法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環(huán)保和轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點。該技術(shù)采用基因工程技術(shù)對 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構(gòu)建的高效啟動子 HP 以及優(yōu)化組合的調(diào)控表達元件，構(gòu)建并篩選出了能夠高效、高活性表達一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細(xì)胞株。這是國內(nèi)第一個使得 CPC 酰化酶活性能夠達到工業(yè)應(yīng)用水平的技術(shù)。由于采用了高效的表達系統(tǒng)和穩(wěn)定的質(zhì)粒，以及組成型表達結(jié)構(gòu)，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩(wěn)定，在發(fā)酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導(dǎo)劑就可以實現(xiàn)高效、高活性表達。在高效表達 CPC 酰化酶的基礎(chǔ)上，我們通過在表達基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進行。通過自己開發(fā)研制的可重復(fù)使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質(zhì)，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達到 60U/g 以上。固定化酶可以重復(fù)使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復(fù)使用。2 技術(shù)指標(biāo)菌 種：基因工程大腸桿菌，卡那抗性，組成型表達。 發(fā)酵溫度： 37℃ 培 養(yǎng) 基：普通的大腸桿菌培養(yǎng)基，主要成分有玉米漿等廉價的營養(yǎng)源。 發(fā)酵周期： 20 小時 發(fā)酵酶活： 3U/ml 以上（ 5 升發(fā)酵罐） 特 點：遺傳特性穩(wěn)定，不需要添加誘導(dǎo)劑和抗生素，工藝簡單。3 合作方式小試技術(shù)轉(zhuǎn)讓或合作進行中試。4 所屬行業(yè)領(lǐng)域醫(yī)療衛(wèi)生。業(yè)生產(chǎn)以后，在生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體技術(shù)的又一個突破。與化學(xué)法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環(huán)保和轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點。該技術(shù)采用基因工程技術(shù)對 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構(gòu)建的高效啟動子 HP 以及優(yōu)化組合的調(diào)控表達元件，構(gòu)建并篩選出了能夠高效、高活性表達一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細(xì)胞株。這是國內(nèi)第一個使得 CPC 酰化酶活性能夠達到工業(yè)應(yīng)用水平的技術(shù)。由于采用了高效的表達系統(tǒng)和穩(wěn)定的質(zhì)粒，以及組成型表達結(jié)構(gòu)，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩(wěn)定，在發(fā)酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導(dǎo)劑就可以實現(xiàn)高效、高活性表達。在高效表達 CPC 酰化酶的基礎(chǔ)上，我們通過在表達基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進行。通過自己開發(fā)研制的可重復(fù)使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質(zhì)，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達到 60U/g 以上。固定化酶可以重復(fù)使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復(fù)使用。

一步酶法從頭孢菌素c（ CPC） 生產(chǎn)7－氨基頭孢烷酸（7-ACA） 是繼我們研發(fā)的兩步酶法工藝成功應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)以后，在生產(chǎn)頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體技術(shù)的又一個突破。與化學(xué)法和兩步酶法相比，一步酶法有工藝簡單、環(huán)保和轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點。該技術(shù)采用基因工程技術(shù)對 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因進行了改造，獲得了能夠高效催化 CPC 到 7-ACA 的突變基因。通過我們自己構(gòu)建的高效啟動子 HP 以及優(yōu)化組合的調(diào)控表達元件，構(gòu)建并篩選出了能夠高效、高活性表達一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程細(xì)胞株。這是國內(nèi)第一個使得 CPC 酰化酶活性能夠達到工業(yè)應(yīng)用水平的技術(shù)。由于采用了高效的表達系統(tǒng)和穩(wěn)定的質(zhì)粒，以及組成型表達結(jié)構(gòu)，使得該基因工程菌遺傳特性非常穩(wěn)定，在發(fā)酵制酶的過程中不需要添加任何抗生素和誘導(dǎo)劑就可以實現(xiàn)高效、高活性表達。在高效表達 CPC 酰化酶的基礎(chǔ)上，我們通過在表達基因上同時引入的特殊基因序列，使得蛋白的純化和固定化工藝一步進行。通過自己開發(fā)研制的可重復(fù)使用的固定化載體，可以使得固定化酶活性達到 60U/g 以上。 采用我們研制的特異性純化介質(zhì)，可以從菌體破碎液中一步純化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活達到 60U/g 以上。固定化酶可以重復(fù)使用 20 批以上，純化和固定化用載體可以重復(fù)使用。

(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場中，ACEI與非肽類血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場格局。該類藥物 2009年的世界銷售為52億美元，國內(nèi)市場約30億元人民幣，國內(nèi)外對普利原料藥需求旺盛，價 格穩(wěn)定，尤其是貝那普利等緊俏產(chǎn)品，主要依賴進口，國內(nèi)外前景樂觀。目前，我國在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個普利藥物實現(xiàn)了 產(chǎn)業(yè)化。傳統(tǒng)的生產(chǎn)(R)-HPBE的方法為化學(xué)法，存在催化劑較昂貴且污染環(huán)境、產(chǎn)物光學(xué)活 性低、對設(shè)備壓力要求高等缺點，本項目采用的生物法，綠色無污染，催化劑成本低，產(chǎn)物光 學(xué)活性高，操作簡單，條件溫和，具有很好的市場前景。 本項目開發(fā)了一種酶促不對稱還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類藥物關(guān)鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術(shù)。該技術(shù)易于放大，反應(yīng)溫和(30℃，pH 6.0)，產(chǎn) 品光學(xué)純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統(tǒng)。項目的實施將節(jié)能減排 20-30%，生產(chǎn)成本降低20%以上，產(chǎn)品收率提高15%，顯示了該項技術(shù)具有很好的工業(yè)應(yīng)用前 景。

成果描述：旨在為大規(guī)模代數(shù)系統(tǒng)設(shè)計新型高效的求解算法，并結(jié)合信息科學(xué)進行交叉研究。在大規(guī)模代數(shù)系統(tǒng)新型Krylov子空間算法及其基礎(chǔ)理論、復(fù)雜電磁計算、圖像處理高性能數(shù)值方法、動力系統(tǒng)與智能控制理論方面進行了系統(tǒng)深入的研究，取得了具有創(chuàng)新性的成果，例如：解決了科學(xué)計算中的有關(guān)基礎(chǔ)或困難問題；提出了Lanczos雙共軛A-標(biāo)準(zhǔn)正交短遞歸Krylov子空間迭代法BiCOR/CORS/BiCORSTAB方法、一種新的“二維雙連續(xù)投影(2D-DSPM)方法”等一系列高效算法；為求解復(fù)雜電磁問題產(chǎn)生的復(fù)雜線性系統(tǒng)設(shè)計了高效算法與預(yù)條件技術(shù)；提出了一些新型高效的邊界處理、圖像復(fù)原方法，具有更快的計算速度和更好的復(fù)原質(zhì)量；將數(shù)值代數(shù)與特殊矩陣分析和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)交叉研究取得成果。市場前景分析：本成果隸屬于計算數(shù)學(xué)學(xué)科的數(shù)值代數(shù)領(lǐng)域，是數(shù)學(xué)基礎(chǔ)理論研究。本項目著眼于科學(xué)與工程問題當(dāng)中的難于解決的數(shù)學(xué)問題的快速算法及其理論研究，在國民經(jīng)濟和國防安全的若干大數(shù)據(jù)領(lǐng)域具有重要的學(xué)術(shù)和應(yīng)用價值。因此，本成果不涉及經(jīng)濟效益，亦不涉及直接應(yīng)用。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：主要成果發(fā)表在國際權(quán)威期刊上，構(gòu)建的新方法新理論得到了權(quán)威專家的高度評價，相關(guān)工作引起了國內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注與引用。通過國際合作，本項目提出的相關(guān)快速算法已通過國際合作研究被法國INRIA、法國LAPLACE國家實驗室、荷蘭格羅寧根大學(xué)等國際知名研究機構(gòu)用于解決科學(xué)計算中的大規(guī)模代數(shù)方程組求解難題。

新型脫硫石膏復(fù)合水泥土及注漿材料分別應(yīng)用于深基坑工程中的止水帷幕，坡道加固及地基加固中的最優(yōu)配合比。水泥摻量 14%、粉煤灰摻量 3%、脫硫石膏摻量 2%、水灰比 0.4，即用脫硫石膏和粉煤灰取代 26.3%的水泥摻量，可以較好的改善土體的力學(xué)性能，更能夠很大程度地提高土體的抗?jié)B性，達到止水效果，大量應(yīng)用于水泥土攪拌樁、雙液注漿型止水帷幕的施工當(dāng)中。水泥摻量 8%、粉煤灰摻量 3%、脫硫石膏摻量 3%、水灰比 0.4，即用脫硫石膏和粉煤灰取代 42.8%的水泥摻量，造價低廉，可以提高土體的強度，適當(dāng)提高土體的抗?jié)B性能，可以大量應(yīng)用在臨時性土體加固工程中，比如坡道加工及基坑坑底土體加固當(dāng)中，改善土體力學(xué)性能，保證施工安全和施工進度，以節(jié)約成本。已經(jīng)申請專利：一種利用脫硫石膏的新型土體固化劑 201410021878.3。

北京科技大學(xué)榮源連鑄耐火材料研究發(fā)展中心采用最新科技自主研制開發(fā)的新型連鑄用耐火材料——鋼包至中間包的長水口，中間包內(nèi)的整體塞棒和從中間包到結(jié)晶器的浸入式水口。 本項目產(chǎn)品以市場為導(dǎo)向，特別開發(fā)了國內(nèi)首創(chuàng)的使用無碳內(nèi)壁浸入式水口和長壽命水口，將增加鋼鐵工業(yè)所需優(yōu)質(zhì)、節(jié)能、長壽和綠色型耐火材料生產(chǎn)量，滿足潔凈鋼和高效連鑄對連鑄耐火材料要求。配套建設(shè)了最先進的生產(chǎn)線，產(chǎn)品技術(shù)性能領(lǐng)先，質(zhì)量優(yōu)異，在低成本的生產(chǎn)條件下產(chǎn)品價格低于進口同類產(chǎn)品，將在國內(nèi)市場競爭中處于優(yōu)勢地位，同時可取代部分進口同類產(chǎn)品。本項目獲得遼寧省科技進步一等獎。 新型連鑄用耐火材料與連續(xù)鑄鋼工藝技術(shù)溶為一體，用于連續(xù)鑄鋼中鋼水保護澆鑄和控制鋼水流量，其特點是要求材料高性能，屬于耐火材料高技術(shù)領(lǐng)域。無碳內(nèi)壁防堵塞浸入式水口用于潔凈鋼連鑄中。