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缺乏安全、高效率的基因?qū)胼d體是當(dāng)前基因治療面臨的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題和技術(shù)難題。我們?cè)谇捌谘芯恐校槍?duì)目前常用的聚乙烯亞胺（PEI25K）非病毒基因載體面臨的不可降解、毒性大、難代謝、靶向性差等問(wèn)題，采用肝素與小分子量聚乙烯亞胺（PEI）為主要原料，設(shè)計(jì)、制備了一種新型的肝素/PEI腫瘤靶向基因治療載體，具有可降解、毒性低、可靶向腫瘤、可靜脈注射等特點(diǎn)，顯示了較好的臨床應(yīng)用前景。本項(xiàng)目將在前期研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步優(yōu)化肝素/PEI的制備工藝，闡明影響肝素/PEI生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵因素，研究其體內(nèi)分布、代謝和早期安全性，研發(fā)一種具有臨床應(yīng)用前景的新型肝素/PEI靶向腫瘤基因治療載體，為創(chuàng)制新型腫瘤基因治療藥物提供新的基因?qū)胂到y(tǒng)選擇。 針對(duì)當(dāng)前常用PEI25K（聚乙烯亞胺）非病毒基因載體不可降解、毒性高和靶向性差的缺點(diǎn)，首先采用肝素偶聯(lián)小分子量PEI制備了一種新型可降解、毒性低、轉(zhuǎn)染效率高的陽(yáng)離子肝素-PEI基因載體，進(jìn)一步利用肝素具有腫瘤靶向性、帶負(fù)電荷、可在腫瘤部位快速降解、生物相容性好等特點(diǎn)，通過(guò)在DNA/肝素復(fù)合物表面修飾肝素，制備了一種腫瘤靶向的新型肝素/PEI基因載體。下一步將研究肝素/PEI的粒度分布、行貌、表面電位、穩(wěn)定性、基因裝載能力、降解行為、基因釋放行為等理化性質(zhì)，闡明制備工藝對(duì)這些重要理化性質(zhì)的影響規(guī)律。研究肝素/PEI的細(xì)胞毒性、轉(zhuǎn)染效率、腫瘤靶向性、體內(nèi)分布等生物學(xué)效應(yīng)，闡明肝素/PEI的理化性質(zhì)對(duì)這些體內(nèi)外生物學(xué)效應(yīng)的影響規(guī)律。基于我們已有的非病毒基因載體中試生產(chǎn)平臺(tái)，設(shè)計(jì)肝素/PEI中試生產(chǎn)流程，開(kāi)展中試制備工藝研究。

研發(fā)階段/n內(nèi)容簡(jiǎn)介：應(yīng)用現(xiàn)代酶化工高新技術(shù)，將魔芋精粉中的葡甘聚糖深度開(kāi)發(fā)成一種與肝素有類似構(gòu)效作用的藥用物質(zhì)（簡(jiǎn)稱KGMH），是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外制藥工業(yè)研究防治心血管疾病的重要領(lǐng)域之一。KGMH有與低分子肝素相近骨加結(jié)構(gòu)，主要含D-甘露糖D-葡萄糖，摩爾比為2：1，以β-1.4鍵結(jié)合。少量分支以β-1.3鍵結(jié)合。其單體分子中C2、C3、C6位上的-OH，均具有較強(qiáng)的反應(yīng)活性。經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)部新藥開(kāi)發(fā)室藥理學(xué)研究表明：毒性極微（其LD50=8.80g/kg），有明顯的抗凝血和抗血栓的藥效作

本發(fā)明涉及一種肝素的提取,分離,純化方法.該方法包括蛋白酶水解法提取肝素,超聲波輔助鹽析法提取肝素,離子交換樹(shù)脂吸附分離肝素及肝素的純化.該方法所得到的肝素具有以下特點(diǎn):(1)提取率可達(dá)230.81mg/kg,比傳統(tǒng)方法提高40%;(2)肝素的效價(jià)提高為150U/mg.

低分子量肝素(LMWH)是臨床上最主要的天然抗凝劑，目前主要是通過(guò)動(dòng)物來(lái)源的肝素進(jìn)行酶降解制得。歐洲藥典要求 LMWH 的分子量為 6000~8000，質(zhì)量控制是生產(chǎn) LMWH 的重要環(huán)節(jié)。而肝素酶的活性和利用率直接影響 LMWH 生產(chǎn)成本和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)。 本項(xiàng)目組利用融合肝素酶 I (Hep I)與甲殼素之間的親和作用，實(shí)現(xiàn)酶的循環(huán)利用，同時(shí)融合酶活性和穩(wěn)定性提高。利用綠色溶劑體系制備形態(tài)完好、尺寸均一的甲殼素微球。用固定化酶制備的 LMWH 產(chǎn)品達(dá)到歐洲藥典要求，實(shí)現(xiàn)了分子量可控，生產(chǎn)過(guò)程可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。該項(xiàng)目將對(duì) LMWH 產(chǎn)業(yè)的綠色和經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)提供技術(shù)支持。目前已發(fā)表 SCI 論文 2 篇，并與相關(guān)企業(yè)開(kāi)展了合作。 

研發(fā)階段/n內(nèi)容簡(jiǎn)介：利用魔芋精粉為原料，應(yīng)用現(xiàn)代高新微生物酶工程技術(shù)，將魔芋葡甘聚糖酶解成分子量5000-3000的葡甘低聚糖，經(jīng)硫酸雙酯化類肝素藥物，制成膠劑型的抗心腦血管二類中藥，對(duì)各類動(dòng)脈粥樣硬化，腦軟化癥，心肌梗塞、心絞痛，心力衰竭，高血壓，各種血膽固醇過(guò)多，脂肪肝、肝硬化及病毒性肝炎類、活血化栓，行氣止痛，改善心腦缺血，抗病毒性感染。具有預(yù)防和治療冠心病、心絞痛、心腦痛、心腦血管淤血內(nèi)阻的胸痛、眩暈、氣短、胸悶、心痛或病毒性感染炎癥。效果比心血康、脈通和病毒靈更好。已完成臨床前部分研究，

微型飛行器小體積、輕質(zhì)量、高機(jī)動(dòng)，能夠在狹小空間執(zhí)行拍照、探測(cè)和運(yùn)輸?shù)忍胤N任務(wù)，在國(guó)民經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域擁有廣泛應(yīng)用前景。然而，此類飛行器普遍存在飛行時(shí)間短的痛點(diǎn)問(wèn)題，尤其當(dāng)重量小于10克時(shí)，其飛行時(shí)間一般不超過(guò)10分鐘。這是因?yàn)槟壳拔⑿惋w行器的發(fā)動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)部件一般采用傳統(tǒng)的電磁電機(jī)，而電磁電機(jī)在微型化后轉(zhuǎn)速高、發(fā)熱大，能量轉(zhuǎn)化效率急劇下降，甚至降到10%以下。微型電磁電機(jī)效率下降后，如果采用供電方便的自然太陽(yáng)光作為能量來(lái)源，受限于太陽(yáng)能電池的面積，很難滿足飛行需求。 為了解決上述難題，北航科研團(tuán)隊(duì)從微型發(fā)動(dòng)機(jī)的原理方面尋求突破，提出一種新的靜電驅(qū)動(dòng)方案，研制出了在微小尺寸下轉(zhuǎn)速低、發(fā)熱小、效率高的微型靜電電機(jī)，并首次實(shí)現(xiàn)了微型飛行器在純自然光供能下的起飛和持續(xù)飛行，在微型飛行器的發(fā)展進(jìn)程中具有里程碑意義。 該飛行器主要由靜電發(fā)動(dòng)機(jī)和超輕質(zhì)高壓電源組成，具備低功耗（0.568瓦）和高升力（30.7克每瓦）優(yōu)勢(shì)，首次實(shí)現(xiàn)了微型飛行器在純自然光供能下的起飛和持續(xù)飛行。 靜電發(fā)動(dòng)機(jī)的核心是靜電電機(jī)，它是一種依靠靜子和轉(zhuǎn)子間的庫(kù)侖力來(lái)產(chǎn)生連續(xù)旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的新型微型電機(jī)，具備結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單和無(wú)需繞組的優(yōu)勢(shì)，其高電壓（千伏級(jí)）、低電流（微安級(jí)）的工作特性也使其在工作過(guò)程中發(fā)熱少且無(wú)明顯紅外特征。相比傳統(tǒng)電磁電機(jī)，靜電電機(jī)表現(xiàn)出了顛覆式的效率和功耗特性，在小質(zhì)量（5克以內(nèi)）情況下，其能量轉(zhuǎn)化效率可達(dá)傳統(tǒng)電磁電機(jī)的10倍以上，產(chǎn)生相同升力所需功耗僅為電磁電機(jī)的1/10以內(nèi)，因此即便采用小尺寸太陽(yáng)能電池，也可以為微型飛行器提供飛行所需功率。 電機(jī)雖然效率高、功耗低，但仍需要千伏級(jí)高壓電流來(lái)驅(qū)動(dòng)，然而傳統(tǒng)高壓電源由于體積和重量過(guò)大，無(wú)法搭載在微型飛行器上。因此團(tuán)隊(duì)還針對(duì)飛行應(yīng)用場(chǎng)景，研制了千伏級(jí)超輕質(zhì)高壓電源，主要包括太陽(yáng)能電池和升壓電路兩部分，其中升壓電路可以在1.21克的重量下，將太陽(yáng)能（或鋰電池）輸入的低壓直流電，轉(zhuǎn)換為4 - 9千伏的高壓直流電，相比美國(guó)斯坦福大學(xué)研發(fā)的同類技術(shù)升壓比提高了92%。 在微型靜電電機(jī)和超輕質(zhì)高壓電源的助力下，本項(xiàng)目研發(fā)出的飛行器整機(jī)僅有巴掌大小（翼展20厘米），重量比一張A4紙還輕（4.21克），尺寸和重量分別是此前世界最小、最輕太陽(yáng)能飛行器的1/10和1/600。更進(jìn)一步，團(tuán)隊(duì)還提出一款翼展8毫米，質(zhì)量9毫克的超微型靜電飛行器，飛行功耗不到1毫瓦，展示了靜電電機(jī)在飛行器進(jìn)一步微型化中的巨大潛力。

中國(guó)發(fā)明專利ZL202110169888.1：采用蒸汽誘導(dǎo)相分離與分步噴涂技術(shù)相結(jié)合的方法制備三維網(wǎng)孔結(jié)構(gòu)、超疏水的復(fù)合膜，壓降低于100Pa、水接觸角大于150°，因而高透氣且易于自清潔，所負(fù)載納米材料可實(shí)現(xiàn)同步殺菌滅毒，可應(yīng)用于拔插式重復(fù)利用空氣凈化濾芯。

本發(fā)明提供了一種從豬小腸浸出液中獲得高純度肝素和高純度硫酸皮膚素的方法，本發(fā)明以豬小腸粘膜浸出液為原料，通過(guò)離子交換層析、透析、旋蒸、有機(jī)溶劑沉淀生產(chǎn)高純度的肝素鈉以及高純度的硫酸皮膚素。通過(guò)離子交換層析的分步洗脫得到兩步洗脫液，以透析法除鹽，經(jīng)旋蒸濃縮得濃縮液，再進(jìn)行一步醇沉即得到高純度肝素與硫酸皮膚素。在離子交換樹(shù)脂的洗脫中使用了梯度的氯化鈉溶液洗脫，從而使肝素和硫酸皮膚素能在不同的洗脫液濃度下分離下來(lái)，達(dá)到了肝素與硫酸皮膚素的分離，并且分別提高了肝素和硫酸皮膚素的純度，且效價(jià)也有了提高，分子量

目前主流的抗菌膜制備方法是在基膜表面接枝抗菌物質(zhì)，常用的抗菌材料包括氧化石墨烯、碳納米管、抗菌聚合物、金屬離子等，但這些材料普遍存在著接枝方式復(fù)雜，且對(duì)環(huán)境有危害的缺陷。相比而言，季銨鹽類抗菌劑具有抗菌效果好，環(huán)境友好等特點(diǎn)，目前水溶性的小分子或高分子季銨鹽抗菌劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于水處理、食品、醫(yī)療衛(wèi)生和包裝材料等領(lǐng)域。然而，將季銨化合物直接接枝到膜表面所制備的抗菌膜仍存在制備流程復(fù)雜，成本較高等問(wèn)題，這也使得目前開(kāi)發(fā)的大部分季銨鹽功能膜無(wú)法大規(guī)模應(yīng)用于實(shí)際水處理系統(tǒng)。因此，為解決以上問(wèn)題，開(kāi)發(fā)新型親水抗菌功膜的制備方法是目前業(yè)內(nèi)所亟需的。 本成果中提出的制備方法將氯甲基化聚合物制備為中空纖維多孔膜，并制作為管殼式膜組件，之后采用過(guò)濾操作模式直接將叔胺化合物接枝到組件中的中空纖維膜絲上，從而制備出具有優(yōu)良抗菌性能的季銨化功能膜組件。該制備方法簡(jiǎn)單便捷，且接枝穩(wěn)定性高，適合長(zhǎng)期大規(guī)模應(yīng)用于實(shí)際膜法水處理體系中，且制備的超濾膜具有良好的親水性和抗菌性。抗菌膜制備簡(jiǎn)單便捷，常溫常壓過(guò)濾操作即可完成接枝，且接枝穩(wěn)定性高，成本低，對(duì)水體中微生物去除率99.9%以上，尤其能抑制微生物在膜上（內(nèi)外表面，孔道壁面）生長(zhǎng)。 圖1.性能參數(shù)

小試階段/n本實(shí)用新型設(shè)計(jì)了一種一次性預(yù)沖式即配制含特定量肝素的封管器。。注入病人體內(nèi)的前段為生理鹽水，后段為即時(shí)配置好的只夠充斥病人留在體內(nèi)和體外留置管道的（因配置好的肝素液不可長(zhǎng)時(shí)間存放，所以本實(shí)用新型利用其特征，可讓充斥管道的肝素液現(xiàn)配現(xiàn)用）的肝素液，這樣既不會(huì)因?yàn)橹挥蒙睇}水封管而造成的栓子形成和堵管，也不會(huì)因?yàn)楦嗡亓窟^(guò)大（因?yàn)槌涑獠∪斯艿赖母嗡匾毫糠浅Ｐ。恍枰s0.5ml）而導(dǎo)致不必要的使用和病人凝血功能方面的安全隱患.