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北京協(xié)和醫(yī)院張抒揚團隊聯(lián)合中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強、許葉春課題組以及浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張巖課題組經(jīng)過46天的日夜奮戰(zhàn)，首次解析新冠肺炎病毒重要藥靶RNA復(fù)制酶和抑制劑瑞德西韋（Remdesivir）的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡述RNA復(fù)制酶結(jié)合RNA的模式，以及瑞德西韋抑制RNA延伸的機制，為基于病毒基因的復(fù)制酶的抗新冠病毒藥物以及廣譜抗病毒藥物研發(fā)提供了理論機制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。相關(guān)論文在線發(fā)表在《科學(xué)》上。危重型新冠病毒感染常常造成患者多器官功能障礙，包括急性呼吸窘迫綜合征、急性心肌損傷、急性腎損傷、彌散性血管內(nèi)凝血等，治療難度極大。盡管多學(xué)科聯(lián)合治療取得了一定成效，但極危重癥新冠肺炎患者病死率仍然很高。面對尚無特效藥物治療的困境，迫切需要了解抗病毒藥物如瑞德西韋對新冠肺炎感染患者的療效以及潛在的作用機制。鑒于此，該團隊通過研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎病毒主要通過黏膜系統(tǒng)侵染人體細胞,感染后病毒的大量復(fù)制需要其遺傳物質(zhì)RNA的迅速合成。而該過程的核心元件RNA復(fù)制酶，這是冠狀病毒復(fù)制的核心組成部分。目前正在進行臨床試驗的多個核苷類藥物，包括瑞德西韋，就是靶向RNA復(fù)制酶。面對瑞德西韋的療效，國內(nèi)外臨床試驗報道結(jié)果尚不一致。張抒揚團隊設(shè)計出了新冠病毒聚合酶潛在的RNA結(jié)合序列，并首次利用體外生化實驗，建立了新冠病毒復(fù)制酶活性的測定方法，通過藥物抑制試驗揭示了瑞德西韋三磷酸形式是最終發(fā)揮活性的小分子形式，瑞德西韋三磷酸分子在體外生化數(shù)據(jù)中對Rdrp存在抑制作用，為臨床實驗提供了理論依據(jù)。為了更進一步闡述瑞德西韋等核苷類藥物抗病毒的精細機制，該研究團隊還成功解析新冠肺炎病毒RNA復(fù)制酶2.8 ?分辨率的單獨結(jié)構(gòu)以及結(jié)合RNA和抑制劑瑞德西韋分辨率為2.5埃復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。此外，該研究還闡述了瑞德西韋如何進入病毒復(fù)制活性中心并共價插入病毒基因組，從而抑制病毒復(fù)制，從結(jié)構(gòu)上解釋了瑞德西韋的抗病毒機制，為當(dāng)前其他在研的潛在抗病毒藥物研發(fā)提供結(jié)構(gòu)依據(jù)。不過，研究者也表示，在瑞德西韋的臨床療效評價方面，仍然需要繼續(xù)開展設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗才能給出最終答案。相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/science.abc1560

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